A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Por décadas, cientistas têm observado um paradoxo curioso: viver em ar rarefeito, onde o oxigênio é escasso, frequentemente correlaciona-se com uma melhor saúde. Pessoas que residem em altas cadeias montanhosas apresentam taxas menores de doenças cardíacas, AVC e certas condições neurodegenerativas. Em ambientes laboratoriais, pesquisadores confirmaram que expor camundongos a ambientes de baixo oxigênio pode retardar ou até mesmo reverter os danos causados por graves distúrbios cerebrais. A lógica é contraintuitiva; poder-se-ia esperar que menos oxigênio fosse prejudicial, mas para doenças específicas envolvendo a produção de energia defeituosa nas células, uma escassez leve e constante de oxigênio parece atuar como um escudo. Isso força o corpo a se adaptar de formas que protegem o delicado tecido cerebral de subprodutos tóxicos de seu próprio metabolismo. No entanto, respirar ar com baixo nível de oxigênio por meses ou anos é impraticável para pacientes. Requer equipamentos volumosos, e a exposição prolongada pode causar efeitos colaterais perigosos, como hipertensão pulmonar e uma superprodução de glóbulos vermelhos que engrossa o sangue.

Para resolver isso, uma equipe de pesquisadores do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School desenvolveu uma maneira de mimetizar os benefícios da vida em altas altitudes sem a necessidade de uma montanha ou de uma máscara. Eles criaram a "hipóxia em uma pílula", uma combinação de dois fármacos existentes projetados para enganar o corpo, fazendo-o pensar que está em um ambiente de baixo oxigênio. O primeiro fármaco atua como um ímã, fazendo com que a hemoglobina — a proteína nos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio — segure o oxigênio com mais força, impedindo sua liberação para os tecidos. Isso cria um estado de escassez local de oxigênio. O segundo fármaco bloqueia o sistema de alarme natural do corpo, que normalmente entraria em pânico e produziria glóbulos vermelhos em excesso em resposta ao baixo oxigênio. Ao interromper essa resposta de pânico, o tratamento evita o perigoso engrossamento do sangue. Os pesquisadores testaram essa nova combinação em camundongos com estágios avançados de três diferentes doenças neurodegenerativas, esperando ver se uma simples pílula poderia resgatar animais que já estavam falhando.

O estudo começou com um modelo de camundongo de síndrome de Leigh, uma doença mitocondrial devastadora que destrói a matéria cinzenta profunda do céreão. Nesses camundongos, a doença tipicamente causa a morte por volta dos dois meses de idade. Os pesquisadores esperaram até que os camundongos tivessem cinquenta dias de vida e já apresentassem um declínio neurológico severo antes de iniciar o tratamento. Este foi um teste rigoroso, simulando um cenário em que um paciente busca ajuda apenas após o aparecimento dos sintomas. Os resultados foram impressionantes. Camundongos tratados apenas com o novo fármaco viveram significativamente mais, com seu tempo de sobrevivência mediana saltando de sessenta e dois dias para cento e cinco dias. Quando os pesquisadores adicionaram o segundo fármaco à mistura, o efeito foi ainda mais profundo. A terapia combinada estendeu a mediana de vida para cento e cinquenta e oito dias, e alguns camundongos viveram até duzentos e doze dias. Além de apenas viverem mais, esses camundongos tratados recuperaram suas forças. Eles caminharam mais longe em testes de campo aberto e mantiveram seu peso corporal, revertendo o definhamento que geralmente precede a morte neste modelo.

A equipe então voltou-se para um modelo de ataxia de Friedreich, um distúrbio genético que causa perda progressiva de coordenação e controle muscular. Neste modelo, os camundongos começaram a mostrar sinais de debilidade severa aos vinte e quatro semanas de idade. Os pesquisadores iniciaram o tratamento com o fármaco duplo neste estágio avançado. Embora o tratamento não tenha estendido a expectativa de vida desses camundongos — provavelmente porque sua causa primária de morte envolve insuficiência cardíaca em vez de falha cerebral — ele interrompeu com sucesso o agravamento de seus sintomas neurológicos. Camundongos não tratados continuaram a se deteriorar rapidamente, caindo de uma haste rotativa muito mais rápido e perdendo a força de preensão. Os camundongos tratados, no entanto, mantiveram o equilíbrio e a força, não mostrando mais nenhum declínio ao longo das três semanas seguintes. A terapia atuou como um freio, impedindo que a doença progredisse mais, mesmo que não pudesse voltar o relógio para restaurar a função perdida.

Finalmente, os pesquisadores testaram a abordagem em um modelo de doença de Parkinson, que envolve a morte de células nervosas específicas no cérebro e o acúmulo de aglomerados proteicos tóxicos. Neste modelo, os camundongos desenvolveram sintomas motores como lentidão de movimento e desequilíbrio. Quando o tratamento começou após o aparecimento desses sintomas, a combinação de fármacos reverteu o declínio. Os camundongos tratados tornaram-se mais rápidos ao descer de um poste e seguraram-se em uma estrutura de arame por mais tempo do que seus contrapartes não tratados. Os pesquisadores também olharam dentro dos cérebros desses camundongos e descobriram que o tratamento havia corrigido o caos químico subjacente. Os cérebios dos camundongos com Parkinson não tratados sofriam com um excesso de oxigênio no tecido e altos níveis de peroxidação lipídica, um processo onde as gorduras nas membranas celulares são danificadas pela oxidação. A combinação de fármacos reduziu os níveis de oxigênio no tecido cerebral e diminuiu significativamente essa oxidação danosa, limpando efetivamente o ambiente tóxico que estava matando os neurônios.

Uma preocupação crítica com qualquer terapia que mimetize o baixo oxigênio é o risco de hipertensão pulmonar, uma condição em que o lado direito do coração aumenta de tamanho e falha devido à alta pressão nos pulmões. Este é um perigo conhecido da exposição prolongada ao baixo oxigênio. Os pesquisadores verificaram cuidadosamente este efeito colateral medindo o peso do lado direito do coração em comparação com o esquerdo. Nos camundongos tratados, essa proporção permaneceu normal, mostrando que a combinação de fármacos não desencadeou as alterações cardíacas perigosas associadas à hipóxia crônica. Os camundongos também mantiveram um peso corporal saudável durante todo o estudo, indicando que o tratamento foi bem tolerado.

As descobertas sugerem que esta pílula de segunda geração, que utiliza uma versão mais potente e duradoura do fármaco que retém o oxigênio, pode resgatar com sucesso animais de estágios avançados de neurodegeneração. Ela parece funcionar recriando o estado protetor de baixo oxigênio sem as reações compensatórias prejudiciais do corpo. Embora o estudo tenha sido conduzido inteiramente em camundongos, os resultados oferecem uma prova de conceito convincente de que uma simples medicação oral poderia, um dia, proporcionar os benefícios da vida em altas altitudes para pacientes com doenças cerebrais graves e atualmente incuráveis. Os pesquisadores enfatizam que, embora o caminho a seguir exija testes de segurança rigorosos em humanos, esta abordagem oferece uma via prática e nova para tratar condições onde a própria maquinaria de energia do cérebro falhou.