A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Seit Jahrzehnten beobachten Wissenschaftler ein kurioses Paradoxon: Das Leben in dünner Luft, wo der Sauerstoff knapp ist, korreliert oft mit einer besseren Gesundheit. Menschen, die in Hochgebirgen leben, zeigen geringere Raten an Herzkrankheiten, Schlaganfällen und bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen. In Laborumgebungen haben Forscher bestätigt, dass die Aussetzung von Mäusen gegenüber sauerstoffarmen Umgebungen die Schäden durch schwere Gehirnerkrankungen verlangsamen oder sogar umkehren kann. Die Logik ist kontraintuitiv; man würde erwarten, dass weniger Sauerstoff schädlich ist, doch für spezifische Krankheiten, die mit einer fehlerhaften Energieproduktion in den Zellen einhergehen, scheint ein leichter, ständiger Sauerstoffmangel wie ein Schutzschild zu wirken. Er zwingt den Körper dazu, sich auf eine Weise anzupassen, die das empfindliche Hirngewebe vor den toxischen Nebenprodukten seines eigenen Stoffwechsels schützt. Es ist jedoch unpraktisch, monatelang oder jahrelang sauerstoffarme Luft zu atmen. Dies erfordert sperrige Ausrüstung, und eine längere Exposition kann gefährliche Nebenwirkungen verursachen, wie etwa hohen Blutdruck in der Lunge und eine Überproduktion von roten Blutkörperchen, die das Blut verdickt.

Um dies zu lösen, hat ein Forscherteam des Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School einen Weg entwickelt, die Vorteile des Lebens in großer Höhe nachzuahmen, ohne einen Berg oder eine Maske zu benötigen. Sie entwickelten eine „Hypoxie in einer Pille“, eine Kombination aus zwei bestehenden Medikamenten, die darauf ausgelegt sind, den Körper vorzutäuschen, er befinde sich in einer sauerstoffarmen Umgebung. Das erste Medikament wirkt wie ein Magnet, der das Hämoglobin – das Protein in den roten Blutkörperchen, das Sauerstoff transportiert – dazu bringt, den Sauerstoff fester festzuhalten, wodurch verhindert wird, dass er an das Gewebe abgegeben wird. Dies erzeugt einen Zustand lokaler Sauerstoffknappheit. Das zweite Medikament blockiert das natürliche Alarmsystem des Körpers, das normalerweise in Panik geraten und überschüssige rote Blutkörperchen produzieren würde, als Reaktion auf den niedrigen Sauerstoffgehalt. Durch das Stoppen dieser Panikreaktion vermeidet die Behandlung die gefährliche Verdickung des Blutes. Die Forscher testeten diese neue Kombination an Mäusen in fortgeschrittenen Stadien von drei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, in der Hoffnung zu sehen, ob eine einfache Pille Tiere retten könnte, die bereits im Verfall begriffen waren.

Die Studie begann mit einem Mausmodell des Leigh-Syndroms, einer verheerenden mitochondrialen Erkrankung, die die tiefe graue Substanz des Ge brains zerstört. Bei diesen Mäusen verursacht die Krankheit typischerweise den Tod im Alter von etwa zwei Monaten. Die Forscher warteten, bis die Mäuse fünfzig Tage alt waren und bereits eine schwere neurologische Verschlechterung zeigten, bevor sie mit der Behandlung begannen. Dies war ein strenger Test, der ein Szenario simulierte, in dem ein Patient Hilfe erst sucht, nachdem Symptome aufgetreten sind. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die mit dem neuen Medikament allein behandelten Mäuse lebten signifikant länger, wobei sich ihre mediane Überlebenszeit von zweiundsechzig Tagen auf einhundertfünf Tage erhöhte. Als die Forscher das zweite Medikament zur Mischung hinzufügten, war der Effekt noch tiefgreifender. Die Kombinationstherapie verlängerte die mediane Lebensspanne auf einhundertachtundfünfzig Tage, und einige Mäuse lebten bis zu zweihundertzwölf Tage. Über das bloße Längerleben hinaus gewannen diese behandelten Mäuse auch an Kraft. Sie liefen in Freifeldtests weitere Strecken zurück und hielten ihr Körpergewicht, was das Auszehren umkehrte, das dem Tod in diesem Modell normalerweise vorausgeht.

Das Team wandte sich dann an ein Modell der Friedreich-Ataxie, einer genetischen Störung, die einen progressiven Verlust der Koordination und Muskelkontrolle verursacht. In diesem Modell zeigten die Mäuse im Alter von vierundzwanzig Wochen erste Anzeichen schwerer Schwäche. Die Forscher begannen die duale Medikamentenbehandlung in diesem fortgeschrittenen Stadium. Während die Behandlung die Lebensspanne dieser Mäuse nicht verlängerte – wahrscheinlich, weil ihre primäre Todesursache Herzversagen und nicht Hirnausfall ist – stoppte sie erfolgreich die Verschlechterung ihrer neurologischen Symptome. Unbehandelte Mäuse verschlechterten sich rapide, fielen schneller von einem rotierenden Stab und verloren an Griffkraft. Die behandelten Mäuse hingegen behielten ihr Gleichgewicht und ihre Kraft bei und zeigten über die nächsten drei Wochen hinweg keine weitere Verschlechterung. Die Therapie wirkte wie eine Bremse, die den Fortschreiten der Krankheit stoppte, auch wenn sie die Zeit nicht zurückdrehen konnte, um verlorene Funktionen wiederherzustellen.

Schließlich testeten die Forscher den Ansatz an einem Modell der Parkinson-Krankheit, die mit dem Absterben spezifischer Nervenzellen im Gehirn und der Ansammlung toxischer Proteinklumpen einhergeht. In diesem Modell entwickelten die Mäuse motorische Symptome wie Langsamkeit der Bewegung und schlechtes Gleichgewicht. Als die Behandlung begann, nachdem diese Symptome bereits aufgetreten waren, kehrte die Kombination der Medikamente den Rückgang um. Behandelte Mäuse waren schneller beim Hinunterklettern eines Stocks und hielten sich länger an einem Drahtgestell fest als ihre unbehandelten Gegenstücke. Die Forscher untersuchten auch das Innere der Gehirne dieser Mäuse und fanden, dass die Behandlung das zugrunde liegende chemische Chaos korrigiert hatte. Die Gehirne unbehandelter Parkinson-Mäuse litten unter einem Überschuss an Sauerstoff im Gewebe und hohen Werten der Lipidperoxidation, einem Prozess, bei dem Fette in den Zellmembranen durch Oxidation geschädigt werden. Die Medikamentenkombination senkte den Sauerstoffgehalt im Hirngewebe und reduzierte signifikant diese schädliche Oxidation, wodurch die toxische Umgebung, die die Neuronen tötete, effektiv gereinigt wurde.

Ein kritischer Aspekt bei jeder Therapie, die einen niedrigen Sauerstoffgehalt nachahmt, ist das Risiko einer pulmonalen Hypertonie, einem Zustand, bei dem die rechte Seite des Herzens aufgrund des hohen Drucks in der Lunge vergrößert wird und versagt. Dies ist eine bekannte Gefahr der langfristigen Sauerstoffexposition. Die Forscher überprüften diesen Nebeneffekt sorgfältig, indem sie das Gewicht der rechten Herzseite im Vergleich zur linken Seite maßen. Bei den behandelten Mäusen blieb dieses Verhältnis normal, was zeigt, dass die Medikamentenkombination nicht die gefährlichen Herzveränderungen auslöste, die mit chronischer Hypoxie assoziiert sind. Die Mäuse behielten während der gesamten Studie auch ein gesundes Körpergewicht bei, was darauf hindeutet, dass die Behandlung gut verträglich war.

Die Ergebnisse legen nahe, dass diese zweite Generation der Pille, die eine potentere und länger wirkende Version des Sauerstoffbindungsmedikaments verwendet, Tiere erfolgreich aus fortgeschrittenen Stadien der Neurodegeneration retten kann. Es scheint zu funktionieren, indem es den schützenden Zustand des niedrigen Sauerstoffgehalts nachbildet, ohne die schädlichen Kompensationsreaktionen des Körpers hervorzurufen. Obwohl die Studie ausschließlich an Mäusen durchgeführt wurde, bieten die Ergebnisse einen überzeugenden Beweis für das Konzept, dass eine einfache orale Medikation eines Tages die therapeutischen Vorteile des Lebens in großer Höhe für Patienten mit schweren, derzeit unheilbaren Gehirnerkrankungen bieten könnte. Die Forscher betonen, dass der Weg nach vorne strenge Sicherheitstests am Menschen erfordert, dieser Ansatz jedoch einen neuen, praktischen Weg zur Behandlung von Zuständen eröffnet, bei denen die körpereigene Energiemaschinerie des Gehirns versagt hat.