De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

داخل كل خلية حية، تعمل شبكة واسعة من الآلات لضمان سير الأمور بسلاسة، ولكن في بعض الأحيان تتعطل هذه الآلات، مما يسبب المرض. إحدى الطرق التي يحاول بها العلماء إصلاح آلة معطلة هي بناء أداة صغيرة تلتصق بها وتمنعها من العمل. لعقود من الزمن، كان النهج القياسي يتمثل في تصميم أداة تناسب تماماً ثقباً معيناً في الآلة المستهدفة، مما يعيق وظيفتها. ومع ذلك، فإن العديد من الأجزاء المعطلة الأكثر خطورة في خلايانا لا تمتلك هذه الثقوب، مما يجعل من المستحيل إيقافها بالأدوات التقليدية. وقد ظهرت استراتيجية أحدث تغير القواعد تماماً: فبدلاً من حظر جزء ما، يحاول العلماء إجبار جزأين مختلفين على الالتصاق ببعضهما البعض. هذا المفهوم، المعروف باسم "التقارب المستحث"، يعتمد على جزيء صغير يعمل كجسر، أو غراء، ليقرب بروتيناً مستهدفاً من طاقم تنظيف خلوي. وعندما يُمسك الهدف بجانب هذا الطاقم، تتعرف الخلية عليه كنفايات وتقوم بتدميره. وبينما أظهرت هذه الطريقة وعوداً كبيرة، فإن العثة على جزيئات الغراء هذه كانت تعتمد في الغالب على الحظ، حيث كان العلماء يعثرون عليها بالصدفة ثم يحاولون تحسينها لاحقاً.

لقد طور فريق من الباحثين الآن طريقة لتصميم جزيئات الغراء هذه من الصفر، باستخدام الشفرة الوراثية للبروتينات المعنية فقط. لقد أنشأوا نظاماً حاسوبياً يسمى "EvoBind-multimer"، والذي يعمل كمصمم لهذه الجسور. وخلافاً للطرق القديمة التي تتطلب خريطة ثلاثية الأبعاد مفصلة لكيفية تلافي بروتينين معاً، يبدأ هذا النظام الجديد بمجرد تسلسل الحروف التي تشكل البروتينات. ثم يقوم بتوليد سلاسل جديدة تماماً من الأحماض الأمينية ذات الشكل الحلقي، والمعروفة باسم "الببتيدات الحلقية الكبيرة"، والمصممة خصيصاً لربط بروتينين مختارين. اختبر الباحثون هذا النظام من خلال الطلب منه تصميم جسر بين إنزيم تنظيف خلوي يسمى "VHL" وهدفين صعبين: "KRAS" و"BRD4". تُعرف هذه الأهداف بقدرتها على دفع نمو السرطان، وكان علاجها تاريخياً أمراً صعباً للغاية. أنتج الحاسوب جزيئات حلقية كبيرة جديدة، وعندما اختبر الفريق هذه التصاميم في خلايا بشرية حية، عملت التصاميم تماماً كما هو مخطط لها. نجحت الجزيئات في سحب إنزيم التنظيف والأهداف السرطانية معاً، مكونة مركباً ثلاثي الأجزاء أدى إلى تحفيز الخلية على تفكيك البروتينات غير المرغوب فيها وإيقاف إشاراتها الضارة.

ذهبت النتائج إلى ما هو أبعد من مجرد التدمير البسيط، لتكشف عن فارق دقيق ومفاجئ في كيفية سلوك هذه المواد اللاصقة. فعندما اختبر الباحثون نفس الجزيئات المصممة في عينات أورام مأخوذة من مرضى مختلفين، اعتمدت النتيجة تماماً على البيئة المحددة للخلية. ففي نموذج مريض واحد، عملت الجزيات كعوامل تفكيك قوية، حيث نجحت في القضاء على البروتين المستهدف. وفي نموذج مريض آخر، لم تقم الجزيئات نفسها بتدمير الهدف؛ بل أبقت الهدف وإنزيم التنظيف معاً في قفل مستقر، مما أدى فعلياً إلى حبس الهدف في مكانه دون تفكيكه. ويطلق الباحثون على عوامل التثبيت هذه اسم "LOCKTACs". يوضح هذا الاكتشاف أن نجاح جزيئات الغراء هذه لا يعتمد فقط على تصميم الغراء نفسه، بل أيضاً على سياق الخلية التي تدخلها. ومن خلال إثبات قدرتهم على تصميم هذه الجسور مباشرة من التسلسلات الجينية دون الحاجة إلى معرفة مسبقة بأشكال البروتينات، فتح الباحثون مساراً لابتكار طرق جديدة للتحكم في وظائف البروتين. وينقل هذا النهج المجال بعيداً عن الاعتماد على الاكتشافات العرضية نحو مستقبل يمكن فيه للعلماء هندسة وظائف بيولوجية جديدة عمداً لعلاج الأمراض التي كانت تعتبر سابقاً غير قابلة للمس.