De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues
本文介绍了 EvoBind-multimer，这是一个深度学习框架，它能够仅通过蛋白质序列实现大环分子胶（macrocyclic molecular glues）的从头设计，以诱导邻近效应并驱动靶向蛋白质降解，同时也揭示了这些分子胶的功能结果在不同患者来源的模型中会呈现出依赖于上下文的变化。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在每一个活细胞内部，一个庞大的机器网络正致力于维持运转平稳，但有时这些机器会发生故障，从而导致疾病。科学家试图修复损坏机器的一种方法是制造一种微小的工具，使其钩住目标并阻止其工作。几十年来，标准的方法是设计一种能完美契合目标机器上特定孔洞的工具，从而阻断其功能。然而，我们细胞中最危险的许多故障部件并不具备这些孔洞，这使得它们无法用传统工具来阻止。一种新的策略已经出现，它彻底改变了规则：科学家不再尝试阻断某个部分，而是尝试强迫两个不同的部分粘在一起。这种被称为“诱导邻近”（induced proximity）的概念，依赖于一个小分子充当桥梁或“胶水”，将目标蛋白带到细胞清理小组附近。当目标被固定在清理小组旁边时，细胞会将其识别为废物并将其摧毁。虽然这种方法展现出了巨大的潜力，但寻找这些胶水分子大多是一种运气问题，科学家们通常是偶然发现它们，然后再进行事后改进。
一支研究团队现在开发出了一种方法，可以仅利用相关蛋白质的遗传密码，从零开始设计这些分子胶水。他们创建了一个名为 EvoBind-multimer 的计算机系统，它充当了这些“桥梁”的设计师。与旧方法需要详细的 3D 地图来展示两个蛋白质如何契合不同，这个新系统仅从构成蛋白质的字母序列开始。随后，它会生成全新的、环状的氨基酸链，即大环肽，专门用于连接两个选定的蛋白质。研究人员通过测试该系统，要求它在一种名为 VHL 的细胞清理酶与两个困难目标——KRAS 和 BRD4 之间设计一座桥梁。这些目标是已知的癌症增长驱动因素，且在历史上一直极难治疗。计算机生成了新的大环分子，当团队在活体人类细胞中测试这些设计时，结果完全符合预期。这些分子成功地将清理酶和癌症目标拉拢在一起，形成了一个三部分组成的复合物，从而触发细胞分解不需要的蛋白质并停止其有害信号。
实验结果超越了简单的破坏，揭示了这些胶水行为中一种令人惊讶的细微差别。当研究人员在取自不同患者的肿瘤样本中测试相同的设计分子时，结果完全取决于细胞的具体环境。在一种患者模型中，这些分子表现为强大的降解剂，成功消除了目标蛋白。而在另一种患者模型中，完全相同的分子却没有破坏目标，而是将目标与清理酶稳定地锁定在一起，有效地将目标困在原地而不将其分解。研究人员将这些稳定剂称为“LOCKTACs”。这一发现表明，分子胶水的成功不仅取决于胶水本身的设计，还取决于其进入的细胞环境。通过证明他们可以在不需要预先了解蛋白质形状的情况下，直接从遗传序列设计这些桥梁，研究人员为创造控制蛋白质功能的新途径开辟了道路。这种方法使该领域从依赖偶然发现，转向一个科学家可以刻意设计新的生物功能，以治疗此前被认为无法攻克的疾病的未来。
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