De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

Au cœur de chaque cellule vivante, un vaste réseau de machines travaille pour que tout fonctionne sans accroc, mais parfois ces machines dysfonctionnent, provoquant des maladies. L'une des méthodes utilisées par les scientifiques pour réparer une machine défectueuse consiste à construire un outil minuscule qui s'accroche à elle et l'empêche de fonctionner. Pendant des décennies, l'approche standard a consisté à concevoir un outil qui s'insère parfaitement dans un trou spécifique sur la machine cible, bloquant ainsi sa fonction. Cependant, beaucoup des parties défectueuses les plus dangereuses de nos cellules ne possèdent pas ces trous, ce qui les rend impossibles à arrêter avec les outils traditionnels. Une nouvelle stratégie a émergé, changeant totalement les règles du jeu : au lieu de bloquer une partie, les scientifiques tentent de forcer deux parties différentes à se coller ensemble. Ce concept, connu sous le nom de proximité induite, repose sur une petite molécule agissant comme un pont, ou une colle, pour rapprocher une protéine cible d'une équipe de nettoyage cellulaire. Lorsque la cible est maintenue à côté de cette équipe, la cellule la reconnaît comme un déchet et la détruit. Bien que cette méthode ait montré un grand potentiel, la découverte de ces molécules de colle a surtout été une question de chance, les scientifiques les trouvant par accident, puis essayant de les améliorer après coup.

Une équipe de chercheurs a maintenant développé un moyen de concevoir ces colles moléculaires à partir de zéro, en utilisant uniquement le code génétique des protéines impliquées. Ils ont créé un système informatique appelé EvoBind-multimer, qui agit comme un concepteur de ces ponts. Contrairement aux anciennes méthodes qui nécessitent une carte 3D détaillée de la façon dont deux protéines s'emboîtent, ce nouveau système part simplement de la séquence de lettres qui composent les protéines. Il génère ensuite de nouvelles chaînes d'acides aminés en forme d'anneaux, appelées peptides macrocycliques, spécifiquement façonnées pour relier deux protéines choisies. Les chercheurs ont testé ce système en lui demandant de concevoir un pont entre une enzyme de nettoyage cellulaire appelée VHL et deux cibles difficiles : KRAS et BRD4. Ces cibles sont connues pour stimuler la croissance cancéreuse et ont été historiquement très difficiles à traiter. L'ordinateur a produit de nouvelles molécules macrocycliques et, lorsque l'équipe les a testées dans des cellules humaines vivantes, les conceptions ont fonctionné exactement comme prévu. Les molécules ont réussi à attirer l'enzyme de nettoyage et les cibles cancéreuses ensemble, formant un complexe tripartite qui a déclenché la décomposition des protéines indésirables et stoppé leurs signaux nocifs.

Les résultats sont allés au-delà de la simple destruction, révélant une nuance surprenante dans le comportement de ces colles. Lorsque les chercheurs ont testé les mêmes molécules conçues dans des échantillons de tumeurs provenant de différents patients, le résultat dépendait entièrement de l'environnement spécifique de la cellule. Dans un modèle de patient, les molécules ont agi comme de puissants dégradateurs, éliminant avec succès la protéine cible. Dans un autre modèle de patient, ces mêmes molécules n'ont pas détruit la cible. Au lieu de cela, elles ont maintenu la cible et l'enzyme de nettoyage ensemble dans un verrou stable, piégeant efficacement la cible sur place sans la décomposer. Les chercheurs appellent ces agents de stabilisation des « LOCKTACs ». Cette découverte montre que le succès de ces colles moléculaires ne dépend pas seulement de la conception de la colle elle-même, mais aussi du contexte de la cellule dans laquelle elle pénètre. En prouvant qu'ils peuvent concevoir ces ponts directement à partir de séquences génétiques sans avoir besoin de connaissances préalables sur les formes des protéines, les chercheurs ont ouvert la voie à de nouvelles façons de contrôler la fonction des protéines. Cette approche éloigne le domaine de la dépendance aux découvertes accidentelles pour tendre vers un avenir où les scientifiques pourront concevoir délibérément de nouvelles fonctions biologiques pour traiter des maladies auparavant considérées comme intouchables.