De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

Binnen elke levende cel werkt een enorm netwerk van machines om de boel soepel te laten verlopen, maar soms gaan deze machines defect, wat ziekte veroorzaakt. Een manier waarop wetenschappers proberen een kapotte machine te repareren, is door een piepklein instrument te bouwen dat zich eraan vastklikt en het werk ervan stopt. Decennialang was de standaardaanpak het ontwerpen van een instrument dat perfect in een specifiek gaatje op de doelmachine past, om zo de functie te blokkeren. Echter, veel van de gevaarlijkste defecte onderdelen in onze cellen hebben deze gaatjes niet, waardoor ze onmogelijk te stoppen zijn met traditionele instrumenten. Er is een nieuwere strategie ontstaan die de regels volledig verandert: in plaats van een onderdeel te blokkeren, proberen wetenschappers twee verschillende onderdelen aan elkaar te laten plakken. Dit concept, bekend als geïnduceerde nabijheid (induced proximity), vertrouwt op een klein molecuul dat fungeert als een brug, of een lijm, om een doelwit-eiwit dicht bij een cellulaire opruimploeg te brengen. Wanneer het doelwit naast deze ploeg wordt gehouden, herkent de cel het als afval en vernietigt het. Hoewel deze methode veelbelovend is gebleken, was het vinden van deze lijmmoleculen grotendeels een kwestie van geluk, waarbij wetenschappers ze per ongeluk tegenkwamen en ze daarna probeerden te verbeteren.

Een team van onderzoekers heeft nu een manier ontwikkeld om deze moleculaire lijmen vanaf nul te ontwerpen, met behulp van enkel de genetische code van de betrokken eiwitten. Ze creëerden een computersysteem genaamd EvoBind-multimer, dat fungeert als een ontwerper voor deze bruggen. In tegenstelling tot oudere methoden, die een gedetailleerde 3D-kaart vereisen van hoe twee eiwitten in elkaar passen, begint dit nieuwe systeem met enkel de sequentie van letters die de eiwitten vormen. Vervolgens genereert het volledig nieuwe, ringvormige ketens van aminozuren, bekend als macrocyclische peptiden, die specifiek gevormd zijn om twee gekozen eiwitten te verbinden. De onderzoekers testten dit systeem door het de opdracht te geven een brug te ontwerpen tussen een cellulair opruimenzym genaamd VHL en twee moeilijke doelwitten: KRAS en BRD4. Deze doelwitten staan erom bekend dat ze kankergroei aansturen en zijn historisch gezien zeer moeilijk te behandelen geweest. De computer produceerde nieuwe macrocyclische moleculen, en toen het team ze testte in levende menselijke cellen, werkten de ontwerpen precies zoals bedoeld. De moleculen trokken het opruimenzym en de kankertargets succesvol naar elkaar toe, waardoor een drieledig complex werd gevormd dat de cel stimuleerde om de ongewenste eiwitten af te breken en hun schadelijke signalen te stoppen.

De resultaten gingen verder dan eenvoudige vernietiging en onthulden een verrassende nuance in hoe deze lijmstoffen zich gedragen. Toen de onderzoekers dezelfde ontworpen moleculen testten in tumorstalen genomen van verschillende patiënten, hing de uitkomst volledig af van de specifieke omgeving van de cel. In het model van de ene patiënt werkten de moleculen als krachtige afbrekers (degraders) en elimineerden ze het doelwit-eiwit succesvol. In een model van een andere patiënt vernietigden exact dezelfde moleculen het doelwit niet. In plaats daarvan hielden ze het doelwit en het opruimenzym samen in een stabiele vergrendeling, waardoor het doelwit effectief op zijn plaats werd vastgezet zonder het af te breken. De onderzoekers noemen deze stabiliserende agentia "LOCKTACs". Deze bevinding laat zien dat het succes van deze moleculaire lijmstoffen niet alleen afhangt van het ontwerp van de lijm zelf, maar ook van de context van de cel waarin deze terechtkomt. Door te bewijzen dat ze deze bruggen direct vanuit genetische sequenties kunnen ontwerpen zonder voorafgaande kennis van de eiwitvormen, hebben de onderzoekers een pad geopend naar het creëren van nieuwe manieren om de eiwitfunctie te beheersen. Deze aanpak beweegt het vakgebied weg van het vertrouwen op toevallige ontdekkingen en naar een toekomst waarin wetenschappers doelbewust nieuwe biologische functies kunnen ontwerpen om ziekten te behandelen die voorheen als onbehandelbaar werden beschouwd.