De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

Dentro de cada célula viva, uma vasta rede de máquinas trabalha para manter tudo funcionando perfeitamente, mas às vezes essas máquinas falham, causando doenças. Uma maneira pela qual os cientistas tentam consertar uma máquina quebrada é construindo uma ferramenta minúscula que se prende a ela e interrompe seu funcionamento. Por décadas, a abordagem padrão tem sido projetar uma ferramenta que se encaixe perfeitamente em um buraco específico na máquina alvo, bloqueando sua função. No entanto, muitas das partes malfuncionantes mais perigosas em nossas células não possuem esses buracos, tornando-as impossíveis de deter com ferramentas tradicionais. Uma estratégia mais recente surgiu mudando as regras inteiramente: em vez de bloquear uma parte, os cientistas tentam forçar duas partes diferentes a grudarem uma na outra. Esse conceito, conhecido como proximidade induzida, baseia-se em uma pequena molécula atuando como uma ponte, ou uma cola, para trazer uma proteína alvo para perto de uma equipe de limpeza celular. Quando o alvo é mantido ao lado dessa equipe, a célula o reconhece como resíduo e o destrói. Embora este método tenha mostrado grande promessa, encontrar essas moléculas de cola tem sido, em grande parte, uma questão de sorte, com cientistas encontrando-as por acidente e tentando melhorá-las depois do fato.

Uma equipe de pesquisadores desenvolveu agora uma maneira de projetar essas colas moleculares do zero, usando apenas o código genético das proteínas envolvidas. Eles criaram um sistema de computador chamado EvoBind-multimer, que atua como um designer para essas pontes. Diferente dos métodos antigos que exigem um mapa 3D detalhado de como duas proteínas se encaixam, este novo sistema parte apenas da sequência de letras que compõem as proteínas. Em seguida, ele gera cadeias inteiramente novas de aminoácidos em forma de anel, conhecidas como peptídeos macrocíclicos, especificamente moldadas para conectar duas proteínas escolhidas. Os pesquisadores testaram este sistema pedindo que projetasse uma ponte entre uma enzima de limpeza celular chamada VHL e dois alvos difíceis: KRAS e BRD4. Esses alvos são conhecidos por impulsionar o crescimento do câncer e têm sido historicamente muito difíceis de tratar. O computador produziu novas moléculas macrocíclicas e, quando a equipe as testou em células humanas vivas, os designs funcionaram exatamente como pretendido. As moléculas conseguiram puxar a enzima de limpeza e os alvos do câncer juntas, formando um complexo de três partes que desencadeou a quebra das proteínas indesejadas pela célula e interrompeu seus sinais prejudiciais.

Os resultados foram além da simples destruição, revelando uma nuance surpreendente no comportamento dessas colas. Quando os pesquisadores testaram as mesmas moléculas projetadas em amostras de tumores retiradas de diferentes pacientes, o resultado dependeu inteiramente do ambiente específico da célula. Em um modelo de paciente, as moléculas atuaram como degradadores poderosos, eliminando com sucesso a proteína alvo. Em outro modelo de paciente, as exatas mesmas moléculas não destruíram o alvo. Em vez disso, elas mantiveram o alvo e a enzima de limpeza juntos em um bloqueio estável, efetivamente prendendo o alvo em seu lugar sem quebrá-lo. Os pesquisadores chamam esses agentes estabilizadores de "LOCKTACs". Essa descoberta mostra que o sucesso dessas colas moleculares não depende apenas do design da própria cola, mas também do contexto da célula em que ela entra. Ao provar que podem projetar essas pontes diretamente de sequências genéticas sem precisar de conhecimento prévio das formas das proteínas, os pesquisadores abriram um caminho para criar novas maneiras de controlar a função proteica. Essa abordagem move o campo de depender de descobertas acidentais em direção a um futuro onde os cientistas podem deliberadamente projetar novas funções biológicas para tratar doenças que eram anteriormente consideradas intocáveis.