De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

모든 살아있는 세포 내부에는 상황이 원활하게 돌아가도록 유지하기 위해 작동하는 거대한 기계 네트워크가 있지만, 때때로 이 기계들이 오작동하여 질병을 일으키기도 합니다. 과학자들이 고장 난 기계를 고치려고 시도하는 한 가지 방법은 그것에 달라붙어 작동을 멈추게 하는 아주 작은 도구를 만드는 것입니다. 수십 년 동안 표준적인 접근 방식은 표적이 되는 기계의 특정 구멍에 완벽하게 들어맞는 도구를 설계하여 그 기능을 차단하는 것이었습니다. 그러나 우리 세포 내에서 가장 위험한 오작동 부품 중 다수는 이러한 구멍을 가지고 있지 않아, 전통적인 도구로는 멈추는 것이 불가능합니다. 완전히 규칙을 바꾸는 새로운 전략이 등장했습니다. 이는 어떤 부분을 차단하는 대신, 두 개의 서로 다른 부분이 서로 달라붙도록 강제하는 것입니다. '유도 근접(induced proximity)'이라고 알려진 이 개념은 작은 분자가 다리 또는 접착제 역할을 하여 표적 단백질을 세포 내 청소부 근처로 가져오는 것에 의존합니다. 표적이 이 청소부 옆에 붙잡히게 되면, 세포는 이를 폐기물로 인식하고 파괴합니다. 이 방법은 큰 유망함을 보여주었지만, 이러한 접착제 분자를 찾는 것은 주로 운에 달려 있었으며, 과학자들은 우연히 발견한 후 사후에 이를 개선하려고 노력해 왔습니다.

한 연구팀은 이제 관여하는 단백질의 유전 암호만을 사용하여 이러한 분자 접착제를 처음부터 설계하는 방법을 개발했습니다. 그들은 이 다리의 설계자 역할을 하는 EvoBind-multimer라는 컴퓨터 시스템을 만들었습니다. 두 단백질이 어떻게 맞물리는지에 대한 상세한 3D 지도가 필요한 기존 방식과 달리, 이 새로운 시스템은 단백-질을 구성하는 글자의 서열만으로 시작합니다. 그런 다음 이 시스템은 선택된 두 단백질을 연결하기 위해 특별히 형상화된, 아미노산으로 이루어진 새로운 고리 모양의 사슬인 거대 고리 펩타이드(macrocyclic peptides)를 생성합니다. 연구진은 이 시스템을 테스트하기 위해 세포 청소 효소인 VHL과 까다로운 두 표적인 KRAS 및 BRD4 사이의 다리를 설계하도록 요청했습니다. 이 표적들은 암 성장을 유발하는 것으로 알려져 있으며 역사적으로 치료하기 매우 어려웠습니다. 컴퓨터는 새로운 거대 고리 분자들을 만들어냈고, 연구팀이 이를 살아있는 인간 세포에서 테스트했을 때 설계된 대로 정확히 작동했습니다. 이 분자들은 청소 효소와 암 표적을 성공적으로 끌어당겨 세 부분으로 이루어진 복합체를 형성했고, 이는 세포가 원치 않는 단백질을 분해하고 그 해로운 신호를 차단하도록 유도했습니다.

결과는 단순한 파괴를 넘어, 이러한 접착제가 어떻게 행동하는지에 대한 놀라운 미묘함을 드러냈습니다. 연구진이 동일하게 설계된 분자들을 서로 다른 환자로부터 채취한 종양 샘플에서 테스트했을 때, 결과는 전적으로 세포의 특정 환경에 따라 달라졌습니다. 한 환자 모델에서는 이 분자들이 강력한 분해제로 작용하여 표적 단백질을 성공적으로 제거했습니다. 그러나 또 다른 환자 모델에서는 정확히 같은 분자가 표적을 파괴하지 않았습니다. 대신, 이들은 표적과 청소 효소를 안정적인 잠금 상태로 결합하여, 표적을 분해하지 않고 그 자리에 효과적으로 가두었습니다. 연구진은 이러한 안정화 제제를 "LOCKTACs"라고 부릅니다. 이 발견은 이러한 분자 접합제의 성공이 접착제 자체의 설계뿐만 아니라, 그것이 들어가는 세포의 맥락에 달려 있음을 보여줍니다. 단백질의 형태에 대한 사전 지식 없이도 유전 서열로부터 직접 이러한 다리를 설계할 수 있음을 증명함으로써, 연구진은 단백질의 기능을 제어하는 새로운 길을 열었습니다. 이 접근 방식은 이 분야를 우연한 발견에 의존하는 것에서 벗어나, 과학자들이 이전에 손댈 수 없다고 여겨졌던 질병을 치료하기 위해 새로운 생물학적 기능을 의도적으로 설계할 수 있는 미래로 나아가게 합니다.