De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

In jeder lebenden Zelle arbeitet ein riesiges Netzwerk von Maschinen daran, den Betrieb aufrechtzuerhalten, doch manchmal funktionieren diese Maschinen nicht richtig, was zu Krankheiten führt. Eine Methode, mit der Wissenschaftler versuchen, eine defekte Maschine zu reparieren, besteht darin, ein winziges Werkzeug zu bauen, das sich an ihr festsetzt und sie daran hindert, zu arbeiten. Jahrzehntelang war der Standardansatz, ein Werkzeug zu entwerfen, das perfekt in eine bestimmte Öffnung an der Zielmaschine passt und so deren Funktion blockiert. Viele der gefährlichsten Fehlfunktionen in unseren Zellen besitzen jedoch keine solchen Öffnungen, was sie mit herkömmlichen Werkzeugen unmöglich zu stoppen macht. Eine neuere Strategie ist entstanden, die die Regeln völlig verändert: Anstatt ein Teil zu blockieren, versuchen Wissenschaftler, zwei verschiedene Teile dazu zu bringen, aneinander zu haften. Dieses Konzept, bekannt als induzierte Proximität, beruht auf einem kleinen Molekül, das als Brücke oder Kleber fungiert, um ein Zielprotein in die Nähe einer zellulären Aufräumcrew zu bringen. Wenn das Ziel neben dieser Crew gehalten wird, erkennt die Zelle es als Abfall und zerstört es. Obwohl diese Methode großes Versprechen gezeigt hat, war das Finden dieser Klebemoleküle meist eine Frage des Glücks, wobei Wissenschaftler sie durch Zufall fanden und erst im Nachhinein versuchten, sie zu verbessern.

Ein Forschungsteam hat nun einen Weg entwickelt, diese molekularen Klebstoffe von Grund auf neu zu entwerfen, indem es ausschließlich den genetischen Code der beteiligten Proteine verwendet. Sie entwickelten ein Computersystem namens EvoBind-multimer, das als Designer für diese Brücken fungiert. Im Gegensatz zu älteren Methoden, die eine detaillierte 3D-Karte davon erfordern, wie zwei Proteine zusammenpassen, beginnt dieses neue System lediglich mit der Sequenz der Buchstaben, aus denen die Proteine bestehen. Es generiert daraufhin völlig neue, ringförmige Ketten aus Aminosäuren, sogenannte makrozyklische Peptide, die speziell geformt sind, um zwei ausgewählte Proteine zu verbinden. Die Forscher testeten dieses System, indem sie es beauftragten, eine Brücke zwischen einem zellulären Aufräumenzym namens VHL und zwei schwierigen Zielstrukturen zu entwerfen: KRAS und BRD4. Diese Ziele sind dafür bekannt, das Krebswachstum voranzutreiben, und waren historisch gesehen sehr schwer zu behandeln. Der Computer produzierte neue makrozyklische Moleküle, und als das Team diese in lebenden menschlichen Zellen testete, funktionierten die Designs exakt wie beabsichtigt. Die Moleküle zogen das Aufräumenzym und die Krebs-Zielstrukturen erfolgreich zusammen und bildeten einen dreiteiligen Komplex, der die Zelle dazu veranlasste, die unerwünschten Proteine abzubauen und deren schädliche Signale zu stoppen.

Die Ergebnisse gingen über die einfache Zerstörung hinaus und enthüllten eine überraschende Nuance in der Funktionsweise dieser Klebstoffe. Als die Forscher dieselben entworfenen Moleküle in Tumorproben verschiedener Patienten testeten, hing das Ergebnis vollständig von der spezifischen Umgebung der Zelle ab. In einem Patientenmodell wirkten die Moleküle als starke Abbau-Agenten und eliminierten das Zielprotein erfolgreich. In einem anderen Patientenmodell zerstörten genau dieselben Moleküle das Ziel nicht. Stattdessen hielten sie das Zielprotein und das Aufräumenzym in einer stabilen Verriegelung zusammen und fingen das Ziel dadurch effektiv ein, ohne es abzubauen. Die Forscher bezeichnen diese stabilisierenden Agenten als „LOCKTACs“. Dieser Befund zeigt, dass der Erfolg dieser molekularen Klebstoffe nicht nur vom Design des Klebers selbst abhängt, sondern auch vom Kontext der Zelle, in die er eintritt. Indem sie bewiesen, dass sie diese Brücken direkt aus genetischen Sequenzen entwerfen können, ohne ein Vorwissen über die Proteinformen zu benötigen, haben die Forscher den Weg für neue Wege zur Kontrolle der Proteinfunktion geebnet. Dieser Ansatz führt das Feld weg von der Abhängigkeit von Zufallsentdeckungen hin zu einer Zukunft, in der Wissenschaftler neue biologische Funktionen gezielt entwickeln können, um Krankheiten zu behandeln, die zuvor als unantastbar galten.