De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

Dentro de cada célula viva, una vasta red de máquinas trabaja para que todo funcione sin problemas, pero a veces estas máquinas fallan, causando enfermedades. Una forma en que los científicos intentan reparar una máquina averiada es construyendo una herramienta diminuta que se engancha a ella y detiene su funcionamiento. Durante décadas, el enfoque estándar ha sido diseñar una herramienta que encaje perfectamente en un agujero específico de la máquina objetivo, bloqueando su función. Sin embargo, muchas de las partes defectuosas más peligrosas en nuestras células no tienen estos agujeros, lo que las hace imposibles de detener con las herramientas tradicionales. Ha surgido una estrategia más reciente que cambia las reglas por completo: en lugar de bloquear una parte, los científicos intentan forzar a dos partes diferentes a pegarse entre sí. Este concepto, conocido como proximidad inducida, depende de una pequeña molécula que actúa como un puente, o un pegamento, para acercar una proteína objetivo a un equipo de limpieza celular. Cuando el objetivo es sostenido junto a este equipo, la célula lo reconoce como residuo y lo destruye. Si bien este método ha mostrado una gran promesa, encontrar estas moléculas de pegamento ha sido mayormente una cuestión de suerte, con científicos tropezando con ellas por accidente y luego tratando de mejorarlas a posteriori.

Un equipo de investigadores ha desarrollado ahora una forma de diseñar estos pegamentos moleculares desde cero, utilizando únicamente el código genético de las proteínas involucradas. Crearon un sistema informático llamado EvoBind-multimer, que actúa como un diseñador para estos puentes. A diferencia de los métodos anteriores que requieren un mapa detallado en 3D de cómo encajan dos proteínas, este nuevo sistema comienza solo con la secuencia de letras que componen las proteínas. Luego, genera cadenas de aminoácidos completamente nuevas y en forma de anillo, conocidas como péptidos macrocíclicos, específicamente moldeadas para conectar dos proteínas elegidas. Los investigadores probaron este sistema pidiéndole que diseñara un puente entre una enzima de limpieza celular llamada VHL y dos objetivos difíciles: KRAS y BRD4. Estos objetivos son conocidos por impulsar el crecimiento del cáncer y han sido históricamente muy difíciles de tratar. La computadora produjo nuevas moléculas macrocíclicas y, cuando el equipo las probó en células humanas vivas, los diseños funcionaron exactamente como se pretendía. Las moléculas lograron atraer con éxito la enzima de limpieza y los objetivos del cáncer, formando un complejo de tres partes que activó a la célula para descomponer las proteínas no deseadas y detener sus señales dañinas.

Los resultados fueron más allá de la simple destrucción, revelando un matiz sorprendente en cómo se comportan estos pegamentos. Cuando los investigadores probaron las mismas moléculas diseñadas en muestras de tumores tomadas de diferentes pacientes, el resultado dependió enteramente del entorno específico de la célula. En un modelo de paciente, las moléculas actuaron como degradadores poderosos, eliminando con éxito la proteína objetivo. En otro modelo de paciente, las mismas moléculas no destruyeron el objetivo. En su lugar, mantuvieron al objetivo y a la enzima de limpieza unidos en un bloqueo estable, atrapando eficazmente al objetivo en su lugar sin romperlo. Los investigadores llaman a estos agentes estabilizadores "LOCKTACs". Este hallazgo muestra que el éxito de estos pegamentos moleculares no se trata solo del diseño del pegamento en sí, sino también del contexto de la célula en la que entra. Al demostrar que pueden diseñar estos puentes directamente a partir de secuencias genéticas sin necesidad de conocimiento previo de las formas de las proteínas, los investigadores han abierto un camino para crear nuevas formas de controlar la función proteica. Este enfoque aleja al campo de depender de descubrimientos accidentales y lo dirige hacia un futuro donde los científicos puedan diseñar deliberadamente nuevas funciones biológicas para tratar enfermedades que antes se consideraban inalcanzables.