De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues
यह शोध पत्र EvoBind-multimer को प्रस्तुत करता है, जो एक ऐसा डीप लर्निंग फ्रेमवर्क है जो केवल प्रोटीन अनुक्रमों के माध्यम से मैक्रोसाइक्लिक मॉलिक्यूलर ग्लूज़ के 'डी नोवो' (de novo) डिज़ाइन को सक्षम बनाता है ताकि निकटता (proximity) प्रेरित की जा सके और लक्षित प्रोटीन क्षरण (targeted protein degradation) को संचालित किया जा सके, साथ ही यह भी प्रकट करता है कि इन ग्लूज़ का कार्यात्मक परिणाम विभिन्न रोगी-व्युत्पन्न मॉडलों के बीच संदर्भ-निर्भर रूप से भिन्न हो सकता है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, मशीनों का एक विशाल नेटवर्क चीजों को सुचारू रूप से चलाने के लिए काम करता है, लेकिन कभी-कभी ये मशीनें खराब हो जाती हैं, जिससे रोग हो जाते हैं। एक तरीका जिससे वैज्ञानिक एक टूटी हुई मशीन को ठीक करने की कोशिश करते हैं, वह है एक छोटा सा उपकरण बनाना जो उस पर चिपक जाए और उसे काम करने से रोक दे। दशकों से, मानक दृष्टिकोण एक ऐसा उपकरण डिजाइन करना रहा है जो लक्षित मशीन के एक विशिष्ट छेद में पूरी तरह फिट हो सके, जिससे उसका कार्य बाधित हो जाए। हालांकि, हमारी कोशिकाओं के सबसे खतरनाक खराब होने वाले हिस्सों में से कई में ये छेद नहीं होते हैं, जिससे उन्हें पारंपरिक उपकरणों से रोकना असंभव हो जाता है। एक नई रणनीति उभरी है जो नियमों को पूरी तरह से बदल देती है: किसी हिस्से को रोकने के बजाय, वैज्ञानिक दो अलग-अलग हिस्सों को आपस में चिपकाने के लिए मजबूर करने की कोशिश करते हैं। 'इंड्यूस्ड प्रॉक्सिमिटी' (induced proximity) के रूप में जानी जाने वाली यह अवधारणा इस बात पर निर्भर करती है कि एक छोटा अणु एक पुल, या गोंद (glue) के रूप में कार्य करता है, जो एक लक्षित प्रोटीन को कोशिकीय सफाई दल (cellular cleanup crew) के करीब लाता है। जब लक्ष्य को इस दल के पास पकड़ा जाता है, तो कोशिका इसे कचरे के रूप में पहचान लेती है और इसे नष्ट कर देती है। हालांकि इस पद्धति ने बड़ी उम्मीद दिखाई है, लेकिन इन 'गोंद अणुओं' को खोजना ज्यादातर भाग्य का मामला रहा है, जहाँ वैज्ञानिक उन्हें संयोग से खोज लेते हैं और फिर बाद में उन्हें बेहतर बनाने की कोशिश करते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब केवल शामिल प्रोटीनों के जेनेटिक कोड का उपयोग करके, इन आणविक गोंद (molecular glues) को शुरू से ही डिजाइन करने का एक तरीका विकसित किया है। उन्होंने 'EvoBind-multimer' नामक एक कंप्यूटर सिस्टम बनाया है, जो इन पुलों के लिए एक डिजाइनर के रूप में कार्य करता है। पुराने तरीकों के विपरीत, जिन्हें दो प्रोटीनों के जुड़ने के लिए विस्तृत 3D मानचित्र की आवश्यकता होती है, यह नई प्रणाली केवल उन अक्षरों के अनुक्रम (sequence) से शुरू होती है जो प्रोटीनों का निर्माण करते हैं। इसके बाद यह अमीनो एसिड की पूरी तरह से नई, वलय-आकार की श्रृंखलाएं (ring-shaped chains), जिन्हें मैक्रोसाइक्लिक पेप्टाइड्स (macrocyclic peptides) कहा जाता है, उत्पन्न करती है, जो विशेष रूप से दो चुने हुए प्रोटीनों को जोड़ने के लिए आकार दी गई होती हैं। शोधकर्ताओं ने इस प्रणाली का परीक्षण यह पूछकर किया कि क्या यह VHL नामक एक कोशिकीय सफाई एंजाइम और दो कठिन लक्ष्यों: KRAS और BRD4 के बीच एक पुल डिजाइन कर सकती है। ये लक्ष्य कैंसर की वृद्धि को बढ़ावा देने के लिए जाने जाते हैं और ऐतिहासिक रूप से इनका इलाज करना बहुत कठिन रहा है। कंप्यूटर ने नए मैक्रोसाइक्लिक अणु तैयार किए, और जब टीम ने जीवित मानव कोशिकाओं में उनका परीक्षण किया, तो डिजाइन ठीक उसी तरह काम कर रहे थे जैसा इरादा था। अणुओं ने सफलतापूर्वक सफाई एंजाइम और कैंसर लक्ष्यों को एक साथ खींचा, जिससे एक तीन-भाग वाला जटिल ढांचा (complex) बना जिसने कोशिका को अवांछित प्रोटीनों को तोड़ने और उनके हानिकारक संकेतों को रोकने के लिए प्रेरित किया।
परिणाम केवल विनाश तक सीमित नहीं रहे, बल्कि इन गोंदों के व्यवहार में एक आश्चर्यजनक सूक्ष्मता का भी खुलासा हुआ। जब शोधकर्ताओं ने विभिन्न रोगियों से लिए गए ट्यूमर नमूनों में उन्हीं डिजाइन किए गए अणुओं का परीक्षण किया, तो परिणाम पूरी तरह से कोशिका के विशिष्ट वातावरण पर निर्भर था। एक रोगी मॉडल में, अणुओं ने शक्तिशाली 'डिग्रेडर्स' (degraders) के रूप में कार्य किया, और लक्षित प्रोटीन को सफलतापूर्वक समाप्त कर दिया। दूसरे रोगी मॉडल में, वही सटीक अणु लक्ष्य को नष्ट नहीं कर पाए। इसके बजाय, उन्होंने लक्ष्य और सफाई एंजाइम को एक स्थिर लॉक में थामे रखा, जिससे लक्ष्य को बिना तोड़े प्रभावी रूप से अपनी जगह पर फंसा दिया गया। शोधकर्ता इन स्थिर करने वाले एजेंटों को "LOCKTACs" कहते हैं। यह निष्कर्ष दिखाता है कि इन आणविक गोंदों की सफलता केवल गोंद के डिजाइन के बारे में नहीं है, बल्कि उस कोशिका के संदर्भ के बारे में भी है जिसमें वह प्रवेश करता है। यह सिद्ध करके कि वे प्रोटीन के आकार के पूर्व ज्ञान के बिना सीधे जेनेटिक अनुक्रमों से इन पुलों को डिजाइन कर सकते हैं, शोधकर्ताओं ने प्रोटीन के कार्य को नियंत्रित करने के नए तरीके बनाने का मार्ग खोल दिया है। यह दृष्टिकोण इस क्षेत्र को आकस्मिक खोजों पर निर्भर रहने के बजाय, उन बीमारियों के इलाज के लिए नए जैविक कार्यों को जानबूझकर इंजीनियर करने वाले भविष्य की ओर ले जाता है जिन्हें पहले अछूता माना जाता था।
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