De novo Design of Macrocyclic Molecular Glues

あらゆる生細胞の中では、物事が円滑に進むように、膨大なネットワークの機械が稼働していますが、時にはこれらの機械が故障し、病気を引き起こすことがあります。科学者が壊れた機械を修理しようとする一つの方法は、その機械にしっかりと取り付き、その働きを止める小さな道具を作ることです。数十年にわたり、標準的な手法は、標的となる機械にある特定の「穴」に完璧にフィットする道具を設計し、その機能をブロックすることでした。しかし、私たちの細胞内にある最も危険な故障部位の多くには、こうした穴が存在しないため、従来の道具では止めることが不可能なのです。そこで、ルールを根底から変える新しい戦略が登場しました。それは、ある部分をブロックする代わりに、二つの異なる部分を強制的に結合させるというものです。「誘導近接（induced proximity）」として知られるこの概念は、小さな分子が架け橋、あるいは「糊（グルー）」として機能し、標的タンパク質を細胞内の掃除部隊の近くへと引き寄せることに依存しています。標的がこの掃除部隊の隣に保持されると、細胞はその標的を廃棄物と認識し、破壊します。この手法は大きな期待を集めていますが、こうした分子糊の発見は、これまでほとんどが運に左右されてきました。科学者たちは偶然それらを見つけ出し、後から改良を試みてきたのです。

研究チームは今回、タンパク質に関与する遺伝暗号のみを用いて、これらの分子糊をゼロから設計する方法を開発しました。彼らは、これら架け橋のデザイナーとして機能する「EvoBind-multimer」と呼ばれるコンピュータシステムを作り上げました。詳細な3Dマップ（二つのタンパク質がどのように適合するかという立体構造の地図）を必要とする従来の手法とは異なり、この新しいシステムは、タンパク質を構成する文字の配列（アミノ酸配列）のみからスタートします。そして、選ばれた二つのタンパク質を繋ぐために特別に形作られた、マクロ環状ペプチドと呼ばれる新しい環状のアミノ酸鎖を生成します。研究者たちは、細胞内の掃除酵素であるVHLと、非常に困難な標的であるKRASおよびBRD4との間の架け橋を設計することで、このシステムをテストしました。これらの標的はがんの増殖を促進することが知られており、歴史的に治療が非常に困難とされてきました。コンピュータは新しいマクロ環状分子を生成し、チームがこれを生きたヒト細胞でテストしたところ、設計通りに機能しました。分子は掃除酵素とがん標的をうまく引き寄せ、三者複合体を形成し、不要なタンパク質を分解して有害な信号を停止させることに成功しました。

結果は単なる破壊にとどまらず、これらの糊がどのように振る舞うかという驚くべき微妙な差異を明らかにしました。研究者が、設計された同じ分子を異なる患者から採取した腫瘍サンプルでテストしたところ、その結果は細胞の特定の環境に完全に依存していました。ある患者モデルでは、分子は強力な分解剤として作用し、標的タンパク質を正常に排除しました。しかし別の患者モデルでは、全く同じ分子が標的を破壊しませんでした。代わりに、それらは標的と掃除酵素を安定したロック状態で保持し、標的を壊すことなくその場所に閉じ込めたのです。研究者たちは、これらの安定化剤を「LOCKTACs」と呼んでいます。この発見は、分子糊の成功が、糊自体の設計だけでなく、それが入り込む細胞のコンテキスト（文脈・環境）にも依存していることを示しています。タンパク質の形状に関する事前の知識なしに、遺伝子配列から直接これらの架け橋を設計できることを証明することで、研究者たちはタンパク質の機能を制御する新たな道を切り開きました。このアプローチは、この分野を「偶然の発見」に頼る段階から、かつては治療不可能と考えられていた疾患を治療するために、生物学的な機能を意図的に設計できる未来へと移行させるものです。