Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

غالبًا ما يعتمد علاج السرطان على فكرة "القنبلة الذكية": وهي دواء مصمم للبحث عن علامة محددة على سطح خلية الورم، والالتصاق بها، ثم إيصال حمولة قاتلة إلى داخلها مباشرة. إحدى هذه العلامات هي بروتين يُسمى HER2، والذي يعمل مثل مفتاح على سطح الخلية، يخبر الخلية بالنمو والانقسام. عندما يعلق هذا المفتاح في وضع "التشغيل"، كما هو الحال في أنواع معينة من سرطان الثدي والمعدة، فإنه يدفع المرض للمضي قدمًا. لقد طور العلماء أدوية قوية تستهدف هذا المفتاح، بما في ذلك نوع من الأدوية يُعرف باسم "المتقونات الأجسام المضادة والدوائية" (antibody-drug conjugate). تعمل هذه الأدوية مثل الصاروخ الموجه؛ حيث يجد الجزء الخاص بالجسم المضاد مفتاح HER2، وبمجرد الالتصاق، يطلق الدواء مادة كيميائية سامة داخل الخلية لقتلها. لسنوات، كان الاعتقاد السائد هو أنه لكي تنجح هذه الاستراتيجية، يجب أن يحتوي الورم على الكثير من هذه المفاتفات على سطحه. وإذا كان لدى السرطان عدد قليل جدًا أو لا يوجد به مفاتيح HER2، كان الأطباء يفترضون أن القنبلة الذكية ستمر ببساطة دون توقف، غير قادرة على إيجاد هدفها.

يتم الآن تحدي هذا الافتراض من خلال بحث جديد يتعلق بنوع من السرطان يصعب علاجه بشكل خاص وهو الميلانوما. وبينما تُعرف الميلانوما بظهورها على الجلد، يمكنها أيضًا أن تتطور في العين، وتحديدًا في "العنبية" (uvea)، وهي الطبقة الوسطى من العين. الميلانوما العنبية عدوانية وغالبًا ما تنتشر إلى الكبد، حيث يصعب علاجها بشكل ملحوظ. وضع باحثون في غوتنبرغ، السويد، هدفًا لاختبار ما إذا كان دواء معين يستهدف HER2، والمعروف باسم "تراستوزوماب ديروكستيكان" (trastuzumab deruxtecan)، يمكن أن يعمل ضد سرطانات العين والجلد هذه، على الرغم من أن هذه الأورام تحتوي عادةً على مستويات منخفضة جدًا من بروتين HER2. أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكان الدواء قتل الخلايا السرطانية عبر الالتصاق بالمفاتيح القليلة الموجودة، أم أن شيئًا آخر تمامًا يحدث.

بدأ الفريق بزراعة أورام من مرضى بشريين داخل فئران تجارب. أخذوا عينات من مرضى مصابين بالميلانوما العنبية وزرعوها تحت جلد الفئران، مما خلق نموذجًا حيًا للمرض البشري. وعندما عالجوا هذه الفئران بالدواء، كانت النتائج مذهلة. تقلصت الأورام في الفئران بشكل كبير، وفي بعض الحالات، اختفت تمامًا. وبدافع من هذا النجاح في الفئران، عالج الباحثون المريض البشري الأصلي الذي قدم عينة الورم. كان المريض قد استنفد جميع خيارات العلاج الأخرى وكان يتلقى الدواء من خلال برنامج الاستخدام الرحيم. وبينما لم يقضِ الدواء تمامًا على أورام المريض، إلا أنه أبطأ نموها وخفض مؤشر نشاط المرض في الدم، مما يشير إلى أن الدواء كان له تأثير، حتى لو جعل حجم السرطان الكبير في الكبد من الصعب رؤية تعافٍ كامل.

ومع ذلك، اتخذت القصة منحى مفاجئًا عندما نظر العلماء عن كثب في كيفية عمل الدواء. لاحظوا أن الدواء بدا يعمل بشكل أفضل بكثير على الأورمات التي تنمو تحت الجلد مقارنة بتلك التي تنمو في الكبد، مما يشير إلى أن موقع السرطان مهم. والأهم من ذلك، اختبروا ما إذا كان الدواء يحتاج بالفعل إلى مفتاح HER2 ليعمل. قاموا بإنشاء خلايا ميلانوما تم تعديلها وراثيًا لإزالة بروتين HER2 تمامًا. ومن المنطوي على المنطق أن الأورام بدون الهدف ستكون عديمة الفائدة. ومع ذلك، عندما تمت زراعة هذه الأورام "الخالية من المفاتيح" في الفئران وعولجت بالدواء، تقلصت في البداية بقدر ما فعلت الأورام التي لا تزال تمتلك المفتاح. بدأت الأورام التي بدون المفتاح في النمو مجددًا في وقت أقرب، لكن قوة القتل الأولية للدواء لم تكن تعتمد على وجود HER2. هذا الاكتشاف استبعد فكرة أن الدواء يجد ببساطة ويقوم بتدمير مفاتيح HER2 القليلة الموجودة على سطح الخلايا.

لفهم ما كان يحدث بالفعل، نظر الباحثون في البيئة داخل الورم. اكتشفوا إنزيمًا محددًا، وهو نوع من البروتينات يعمل مثل مقصات جزيئية، يُسمى "كاتيبسين إل" (cathepsin L). في الخلايا السليمة، يكون هذا الإنزيم عادةً محبوسًا داخل مخزن داخلي. ولكن في أورام الميلانوما هذه، وجد الباحثون أن الإنزيم يتسرب إلى المساحة بين الخلا cells. هذا الإنزيم معروف بقدرته على قطع الرابط الكيميائي الذي يمسك الدواء السام بحامله من الأجسام المضادة. يشتبه الباحثون في أن هذا الإنزيم، الطافي بحرية خارج الخلايا السرطانية، يقوم بقص الدواء بعيدًا عن مرشده. وبمجرد أن يتحرر الدواء، يمكنه دخول الخلايا السرطانية المجاورة وقتلها، بغض النظر عما إذا كانت تلك الخلايا تمتلك مفتاح HER2 أم لا. الأمر أشبه بأن الدواء، بدلًا من الحاجة إلى مفتاح محدد لدخول منزل، يتم تسليمه من قبل عامل توصيل يفتح الطرد مباشرة على العتبة، مما يسمح للمحتويات بالتسرب إلى الداخل عبر الباب المفتوح.

أكد الباحثون هذه النظرية من خلال اختبار الخلايا في طبق، خارج الجسم. في بيئة محكومة ذات درجة حموضة (pH) متعادلة، رفضت خلايا الميلانوما امتصاص الدواء وكانت مقاومة له تمامًا. لم تمتص الجسم المضاد، ولم يقتل الدواء الخلايا. وقد تناقض هذا بشكل صارخ مع خلايا سرطان الثدي التي لديها مستويات عالية من HER2، والتي امتصت الدواء بنهم وماتت بسرعة. كان الفرق هو أن داخل الكائن الحي (الفأر)، وفرت بيئة الورم الإنزيم اللازم لتحرير الدواء، بينما لم توفر الخلايا المعزولة في الطبق ذلك. وهذا يفسر سبب عمل الدواء في الفئران وفشله في أطباق المختبر: فالورم الحي يخلق بيئة كيميائية تنشط الدواء بطريقة لا يستطيع الإعداد المختبري البسيط محاكاتها.

قارنت الدراسة أيضًا هذا الدواء بدواء آخر مشابه يستهدف HER2 ولكنه يستخدم آلية توصيل مختلفة. أظهر ذلك الدواء الآخر، الذي يعتمد بشكل أكبر على امتصاص الخلية للحزمة بأكملها، تأثيرًا ضئيلًا جدًا على أورام الميلانوما. يشير هذا إلى أن القدرة الفريدة للدواء الأول على إطلاق حمولته خارج الخلية، مدفوعًا بالإنزيم، هي مفتاح نجاحه في هذه السرطانات المحددة. تشير النتائج إلى أنه بالنسبة لهذا النوع من الميلانوما، قد لا يكون مقدار HER2 على سطح الخلية هو العامل الأكثر أهمية في تحديد استجابة المريض للعلاج. بدلاً من ذلك، قد يكون وجود الإنزيم الذي يقطع الدواء هو المؤشر الحقيقي للنجاح. وهذا ينقل التركيز من الهدف الموجود على سطح الخلية إلى البيئة الكيميائية المحيطة بالورم، مما يفتح مسارًا جديدًا لفهم كيفية استخدام هذه الأدوية القوية ضد أنواع السرطان التي كان يُعتقد سابقًا أنها بعيدة المنال.

بينما تقدم النتائج طريقة جديدة لفهم كيفية عمل هذه الأدوية، يحذر الباحثون من أن القصة ليست منتهية تمامًا. لم يعمل الدواء بنفس الكفاءة في نماذج الكبد كما عمل تحت الجلد، مما يشير إلى أن موقع الورم والبيئة المحددة التي يخلقها يلعبان دورًا رئيسيًا. ومن المعروف أن الإنزيم الذي يساعد في تحرير الدواء يكون أكثر نشاطًا في ظروف نقص الأكسجين، وهي ظروف شائعة في الأورام سريعة النمو، ولكن هذا النشاط يمكن أن يختلف بشكل كبير من ورم لآخر. يقترح الباحثون أن البحث عن هذا الإنزيم قد يكون طريقة أفضل للتنبؤ بمن سيستفيد من العلاج بدلاً من البحث عن مفتاح HER2. وهذا يغير التركيز من الهدف الموجود على سطح الخلية إلى البيئة الكيميائية المحيطة بالورم، مما يفتح طريقًا جديدًا لفهم كيفية استخدام هذه الأدوية القوية ضد السرطانات التي كانت تُعتبر سابقًا خارج نطاق الوصول.