Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

癌症治疗通常依赖于一种“智能炸弹”的概念：一种旨在寻找肿瘤细胞表面特定标记、与其结合并随后将致命载荷直接送入细胞内部的药物。其中一种标记是名为 HER2 的蛋白质，它在细胞表面充当一个开关，指示细胞生长和分裂。当这个开关处于“开启”状态时（如在某些乳腺癌和胃癌中），它会驱动疾病的发展。科学家们已经开发出针对这种开关的强效药物，包括一种被称为抗体偶联药物（antibody-drug conjugate）类型的药物。这些药物就像制导导弹；抗体部分负责寻找 HER2 开关，一旦附着，药物就会在细胞内释放出一种有毒化学物质以杀死它。多年来，主流观点认为，为了使这种策略奏效，肿瘤表面需要有大量的这些开关。如果一种癌症拥有的 HER2 开关非常少或没有，医生便认为智能炸弹会直接飞过，无法找到其目标。

这一假设正受到一项涉及一种特别难以治疗的癌症——黑色素瘤的新研究的挑战。虽然黑色媒体瘤以出现在皮肤上而闻名，但它也可以发生在眼睛里，具体是在眼部的脉络膜（uvea，即眼睛的中层）。脉络膜黑色素瘤具有侵略性，且经常扩散到肝脏，而肝脏是极难治疗的部位。瑞典哥德堡的研究人员开始测试一种特定的 HER2 靶向药物（被称为 trastuzumab deruxtecan）是否可以对抗这些眼部和皮肤癌，尽管这些肿瘤通常具有极低的 HER2 蛋白水平。他们想看看这种药物是否可以通过粘附在现有的少量开关上来杀死癌细胞，或者是否发生了完全不同的情况。

研究小组首先在小鼠体内培养了来自人类患者的肿瘤。他们从患者身上提取脉络膜黑色素瘤样本，并将其植入小鼠皮下，从而创建了一个人类疾病的活体模型。当他们用这种药物治疗这些小鼠时，结果令人瞩目。小鼠体内的肿瘤显著缩小，在某些情况下甚至完全消失了。受到小鼠实验成功结果的鼓舞，研究人员随后治疗了提供该肿瘤样本的原始人类患者。该患者已用尽了所有其他治疗手段，正在通过一项同情使用计划接受该药物治疗。虽然药物并未完全消除患者的肿瘤，但它确实减缓了肿瘤的生长速度，并降低了血液中的疾病活动指标，这表明即使由于肝脏中的大量癌细胞导致难以看到完全康复，该药物确实产生了效果。

然而，当科学家们进行更深入的研究时，故事发生了令人惊讶的转折。他们注意到，该药物在皮肤下生长的肿瘤上的效果比在肝脏中生长的肿瘤上要好得多，这暗示了癌症的位置至关重要。更重要的是，他们测试了该药物是否真的需要 HER2 开关才能发挥作用。他们通过基因编辑创建了完全移除 HER2 蛋白的黑色素瘤细胞。逻辑表明，如果没有目标，该药物将毫无用处。然而，当这些“无开关”的肿瘤在小鼠体内生长并接受治疗时，最初的缩小程度与带有开关的肿瘤几乎一样。这些没有开关的肿瘤最终开始较快地重新生长，但最初的杀伤力并不依赖于 HER2 的存在。这一发现排除了该药物仅仅是通过寻找并破坏细胞表面极少数 HER2 开关来发挥作用的可能性。

为了理解实际发生了什么，研究人员观察了肿瘤内部的环境。他们发现了一种特定的酶，即一种被称为组织蛋白酶 L（cathepsin L）的蛋白质，它像一对分子剪刀。在健康细胞中，这种酶通常被锁在存储室内部。但在这些黑色素瘤肿瘤中，研究人员发现这种酶正从细胞间的空间中泄漏出来。已知这种酶能够切断连接毒性药物与其抗体载体的化学纽带。研究人员怀疑，这种在细胞外自由漂浮的酶正在剪断药物与其引导物之间的联系。一旦药物被释放，它就可以进入附近的癌细胞并杀死它们，无论这些细胞是否拥有 HER2 开关。这就像是，药物不需要特定的钥匙进入房子，而是由一名递送员在门口就把包裹剪开，从而让其中的内容物通过敞开的门渗入屋内。

研究人员通过在体外培养皿中测试细胞来证实了这一理论。在一个受控的中性 pH 环境下，黑色素瘤细胞拒绝吸收该药物，并对其具有完全的耐药性。它们没有吸收抗体，药物也没有杀死它们。这与具有高水平 HER2 的乳腺癌细胞形成了鲜明对比，后者会积极吸收药物并迅速死亡。区别在于，在活体小鼠体内，肿瘤环境提供了释放药物所需的酶，而在简单的实验室培养皿中则没有。这解释了为什么药物在小鼠体内有效但在实验室培养皿中失败：活体肿瘤创造了一个特定的化学环境，能够以简单实验室设置无法复制的方式激活药物。

研究还将这种药物与另一种类似的、靶向 HER2 但使用不同递送机制的药物进行了比较。另一种药物更依赖于细胞吸收整个包裹，它在黑色素瘤肿瘤上的效果微乎其微。这表明，第一种药物利用酶在细胞外释放其载荷的独特能力，是其在这些特定癌症中取得成功的关键。研究结果表明，对于这类黑色素瘤，细胞表面的 HER2 含量可能不是决定患者是否对治疗产生反应的最重要因素。相反，存在能够切断药物的酶可能是真正的成功指标。

虽然这些结果为理解此类药物如何运作提供了一种新途径，但研究人员提醒说，这个故事尚未完全结束。该药物在肝脏模型中的效果不如在皮下模型中那么好，这表明肿瘤的位置及其创造的特定环境起着重要作用。已知这种有助于释放药物的酶在低氧条件下更为活跃，而低氧环境在快速增长的肿瘤中很常见，但这种活性在不同肿瘤之间差异很大。研究人员提出，寻找这种酶可能比寻找 HER2 开关更能预测谁能从治疗中获益。这使得关注点从细胞表面的靶点转向了肿瘤周围的化学环境，为理解如何使用这些曾经被认为无法触及的强大药物来对抗癌症开辟了一条新路径。