Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

Il trattamento del cancro si basa spesso sull'idea di una "bomba intelligente": un farmaco progettato per cercare un marcatore specifico sulla superficie di una cellula tumorale, agganciarsi e poi consegnare un carico letale direttamente all'interno. Un tale marcatore è una proteina chiamata HER2, che agisce come un interruttore sulla superficie cellulare, dicendo alla cellula di crescere e dividersi. Quando questo interruttore rimane bloccato sulla posizione "on", come accade in certi tipi di tumi al seno e allo stomaco, esso alimenta la malattia. Gli scienziati hanno sviluppato potenti medicinali che prendono di mira questo interruttore, inclusi un tipo di farmaco noto come coniugato anticorpo-farmaco. Questi medicinali funzionano come un missile guidato; la parte anticorpale trova l'interruttore HER2 e, una volta agganciata, il farmaco rilascia una sostanza chimica tossica all'interno della cellula per ucciderla. Per anni, la convinzione prevalente era che, affinché questa strategia funzionasse, il tumore dovesse avere molti di questi interruttori sulla sua superficie. Se un cancro aveva pochissimi o nessun interruttore HER2, i medici presumevano che la bomba intelligente sarebbe semplicemente volata oltre, incapace di trovare il suo bersaglio.

Questa assunzione è ora messa in discussione da una nuova ricerca riguardante un cancro particolarmente difficile da trattare, il melanoma. Sebbene il melanoma sia noto per manifestarsi sulla pelle, può svilupparsi anche nell'occhio, specificamente nell'uvea, lo strato intermedio dell'occhio. Il melanoma uveale è aggressivo e spesso si diffonde al fegato, dove è notoriamente difficile da trattare. Ricercatori di Göteborg, in Svezia, si sono posti l'obiettivo di testare se un particolare farmaco che mira a HER2, noto come trastuzumab deruxtecan, potesse funzionare contro questi tumori oculari e cutanei, nonostante questi tumori abbiano livelli molto bassi della proteina HER2. Volevano vedere se il farmaco potesse uccidere le cellule cancerose agganciandosi ai pochi interruttori presenti, o se stesse accadendo qualcos'altro del tutto diverso.

Il team ha iniziato coltivando tumori da pazienti umani all'interno di topi. Hanno preso campioni da pazienti con melanoma uveale e li hanno impiantati sotto la pelle dei topi, creando un modello vivente della malattia umana. Quando hanno trattato questi topi con il farmaco, i risultati sono stati sorprendenti. I tumori nei topi si sono rimpiccioliti drasticamente e, in alcuni casi, sono scomparsi completamente. Incoraggiati da questo successo nei topi, i ricercatori hanno trattato l'originale paziente umano che aveva fornito il campione tumorale. Il paziente aveva esaurito tutte le altre opzioni di trattamento e stava ricevendo il farmaco attraverso un programma di uso compassionevole. Sebbene il farmaco non avesse eliminato completamente i tumori del paziente, ne ha rallentato la crescita e ha abbassato un marcatore di attività della malattia nel sangue, suggerendo che il farmaco stesse avendo un effetto, anche se l'alto volume di cancro nel fegato rendeva più difficile vedere un recupero completo.

Tuttavia, la storia ha preso una piega sorprendente quando gli scienziati hanno guardato più da vicino come il farmaco stesse agendo. Hanno notato che il farmaco sembrava funzionare molto meglio sui tumori che crescevano sotto la pelle rispetto a quelli che crescevano nel fegato, suggerendo che la posizione del cancro contasse. Ancora più importante, hanno testato se il farmaco avesse effettivamente bisogno dell'interruttore HER2 per funzionare. Hanno creato cellule di melanoma che erano state modificate geneticamente per rimuovere completamente la proteina HER2. La logica suggeriva che, senza il bersaglio, il farmaco sarebbe stato inutile. Eppure, quando questi tumori "senza interruttore" sono stati coltivati in topi e trattati con il farmaco, inizialmente si sono rimpiccioliti tanto quanto i tumori che possedevano ancora l'interruttore. I tumori senza l'interruttore hanno iniziato a crescere di nuovo prima, ma il potere di uccisione iniziale del farmaco non dipendeva dalla presenza di HER2. Questa scoperta ha escluso l'idea che il farmaco stesse semplicemente trovando e distruggendo i pochi interruttori HER2 sulla superficie delle cellule.

Per capire cosa stesse effettivamente accadendo, i ricercatori hanno esaminato l'ambiente all'interno del tumore. Hanno scoperto un enzima specifico, un tipo di proteina che agisce come un paio di forbici molecolari, chiamato catepsina L. Nelle cellule sane, questo enzima è solitamente chiuso all'interno di un compartimento di stoccaggio. Ma in questi tumori di melanoma, i ricercatori hanno scoperto che l'enzima stava perdendo fuori nello spazio tra le cellule. Questo enzima è noto per essere in grado di tagliare il legame chimico che tiene unito il farmaco tossico al suo vettore anticorpale. I ricercatori sospettano che questo enzima, che fluttua liberamente fuori dalle cellule cancerose, stia recidendo il farmaco dal suo pilota. Una volta che il farmaco è libero, può entrare nelle vicine cellule cancerose e ucciderle, indipendentemente dal fatto che tali cellule abbiano l'interruttore HER2 o meno. È come se il farmaco, invece di aver bisogno di una chiave specifica per entrare in una casa, venisse consegnato da un addetto alle consegne che apre il pacco proprio sulla porta di casa, permettendo al contenuto di filtrare nella casa attraverso la porta aperta.

I ricercatori hanno confermato questa teoria testando le cellule in una piastra, al di fuori del corpo. In un ambiente controllato con un pH neutro, le cellule di melanoma si sono rifiutate di assorbire il farmaco ed erano completamente resistenti ad esso. Non assorbivano l'anticorpo e il farmaco non le uccideva. Questo contrastava nettamente con le cellule del cancro al seno che hanno alti livelli di HER2, le quali assorbivano con entusiasmo il farmaco e morivano rapidamente. La differenza era che, all'interno del topo vivente, l'ambiente tumorale forniva l'enzima necessario per rilasciare il farmaco, mentre le cellule isolate nella piastra non lo facevano. Questo spiega perché il farmaco funzionasse nei topi ma fallisse nelle piastre di laboratorio: il tumore vivente crea un ambiente chimico specifico che attiva il farmaco in un modo che la semplice configurazione di laboratorio non può replicare.

Lo studio ha anche confrontato questo farmaco con un altro medicinale simile che mira a HER2 ma utilizza un meccanismo di consegna differente. Quell'altro farmaco, che si affida maggiormente all'assorbimento dell'intero pacchetto da parte della cellula, ha mostrato pochissimo effetto sui tumori di melanoma. Ciò suggerisce che la capacità unica del primo farmaco di rilasciare il suo carico al di fuori della cella, guidata dall'enzima, sia la chiave del suo successo in questi specifici tipi di cancro. I risultati suggeriscono che, per questo tipo di melanoma, la quantità di HER2 sulla superficie della cellula potrebbe non essere il fattore più importante nel decidere se un paziente risponderà al trattamento. Invece, la presenza dell'enzima che recide il farmaco potrebbe essere il vero indicatore di successo. Questo sposta l'attenzione dal bersaglio sulla superficie cellulare all'ambiente chimico che circonda il tumore, aprendo una nuova strada per comprendere come questi potenti medicinali possano essere usati contro tumori che prima erano considerati fuori portata.

Sebbene i risultati offrano un nuovo modo per comprendere come funzionano questi farmaci, i ricercatori avvertono che la storia non è del tutto conclusa. Il farmaco non ha funzionato altrettanto bene nei modelli epatici rispetto a quelli sotto la pelle, indicando che la posizione del tumore e lo specifico ambiente che esso crea giocano un ruolo fondamentale. L'enzima che aiuta a rilasciare il farmaco è noto per essere più attivo in condizioni di basso ossigeno, che sono comuni nei tumori a crescita rapida, ma questa attività può variare ampiamente da un tumore all'altro. I ricercatori propongono che cercare questo enzima possa essere un modo migliore per prevedere chi beneficerà del trattamento rispetto alla ricerca dell'interruttore HER2. Ciò sposta il focus dal bersaglio sulla superficie della cellula all'ambiente chimico circostante il tumore, aprendo una nuova via per comprendere come questi potenti medicinali possano essere utilizzati contro i cancro che prima erano ritenuti irraggiungibili.