Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

암 치료는 종종 "스마트 폭탄"이라는 개념에 의존합니다. 이는 종양 세포 표면의 특정 표적을 찾아내어 달라붙은 뒤, 그 내부로 치명적인 폭발물을 전달하도록 설계된 약물을 말합니다. 그러한 표적 중 하나는 HER2라고 불리는 단백질인데, 이는 세포 표면에서 스위치처럼 작용하여 세포가 성장하고 분열하도록 명령합니다. 이 스위치가 '온(on)' 위치에 고정되어 있을 때, 특정 유방암이나 위암에서처럼 질병이 진행됩니다. 과학자들은 이 스위치를 겨냥하는 강력한 약물들을 개발해 왔으며, 여기에는 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)라고 알려진 유형의 약물이 포함됩니다. 이 약물들은 유도 미사일처럼 작동합니다. 항체 부분이 HER2 스위치를 찾아내고, 일단 부착되면 약물이 세포 내부로 독성 화학 물질을 방출하여 세포를 죽입니다. 수년 동안 지배적이었던 믿음은, 이 전략이 효과를 거두려면 종양이 표면에 이러한 스위치를 많이 가지고 있어야 한다는 것이었습니다. 만약 암이 HER2 스위치를 아주 적게 혹은 거의 가지고 있지 않다면, 의사들은 스마트 폭탄이 표적을 찾지 못해 그냥 지나쳐 버릴 것이라고 가정했습니다.

이 가설은 특히 치료하기 까다로운 암인 흑색종과 관련된 새로운 연구에 의해 도전받고 있습니다. 흑색종은 피부에 나타나는 것으로 잘 알려져 있지만, 눈의 중간층인 맥락막(uvea)에도 발생할 수 있습니다. 맥락막 흑색종은 공격적이며 간으로 전이되는 경우가 많은데, 간에서의 전이는 치료하기가 매우 어렵기로 악명이 높습니다. 스웨덴 예테보리의 연구진은 특정 HER2 표적 약물인 트라스트주맙 데루크스테칸(trastuzumab deruxtecan)이 HER2 단백질 수치가 매우 낮은 이 눈 및 피부 암에 대해 효과가 있을 수 있는지 테스트하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 이 약물이 표면에 있는 몇 안 되는 스위치에 달라붙어 세포를 죽일 수 있는지, 아니면 전혀 다른 무언가가 일어나고 있는 것인지 확인하고자 했습니다.

연구팀은 먼저 인간 환자의 종양을 생쥐의 몸속에서 배양하는 것으로 시작했습니다. 그들은 맥락막 흑색종 환자로부터 샘플을 채취하여 생쥐의 피부 아래에 이식함으로써 인간의 질병을 구현한 살아있는 모델을 만들었습니다. 이 생쥐들에게 약물을 투여했을 때 결과는 놀라웠습니다. 생쥐의 종양은 극적으로 줄어들었고, 어떤 경우에는 완전히 사라지기도 했습니다. 생쥐에서의 이러한 성공에 고무되어, 연구진은 원래의 종양 샘플을 제공했던 실제 인간 환자를 대상으로 치료를 진행했습니다. 환자는 이미 다른 모든 치료 옵션을 소진한 상태였으며, 인도적 차원의 사용 프로그램(compassionate use program)을 통해 약물을 투여받고 있었습니다. 약물이 환자의 종양을 완전히 제거하지는 못했지만, 종양의 성장을 늦추고 혈액 내 질병 활성 지표를 낮추었는데, 이는 간에 있는 암의 양이 너무 많아 완전한 회복을 관찰하기는 어려웠음에도 불구하고 약물이 효과를 내고 있음을 시사했습니다.

그러나 과학자들이 약물이 어떻게 작용하는지 더 자세히 들여다보았을 때, 이야기는 놀라운 국면을 맞이했습니다. 그들은 약물이 피부 아래에서 자라는 종양에 작용하는 것이 간에서 자라는 종양에 작용하는 것보다 훨씬 더 효과적이라는 사실을 발견했으며, 이는 암의 위치가 중요하다는 점을 암시했습니다. 더 중요한 것은, 그들이 약물이 작동하기 위해 실제로 HER2 스위치가 필요한지를 테스트했다는 점입니다. 연구진은 유전자 편집을 통해 HER2 단백질을 완전히 제거한 흑색종 세포를 만들었습니다. 논리적으로는 표적이 없다면 약물이 무용지물이어야 합니다. 하지만 이 "스위치 없는" 종양을 생쥐에서 키워 약물을 투여했을 때, 초기에는 스위치가 있는 종양만큼이나 큰 폭으로 줄어들었습니다. 스위치 없는 종양은 결국 더 빨리 다시 자라나기 시작했지만, 약물의 초기 살상력은 HER2의 존재 여부에 의존하지 않았습니다. 이 발견은 약물이 단순히 세포 표면의 몇 안 되는 HER2 스위치를 찾아내어 파괴하는 것이라는 생각을 반박했습니다.

약물이 실제로 어떻게 작동하고 있는지 이해하기 위해, 연구진은 종양 내부의 환경을 조사했습니다. 그들은 '카텝신 L(cathepsin L)'이라고 불리는, 분자 가위 역할을 하는 특정 효소(단백질의 일종)를 발견했습니다. 건강한 세포에서 이 효소는 보통 저장 공간 안에 갇혀 있습니다. 하지만 이 흑색종 종양에서 연구진은 이 효소가 세포 사이의 공간으로 새어 나오고 있다는 것을 발견했습니다. 이 효소는 독성 약물을 항체 운반체로부터 분리하는 화학적 연결 고리를 끊을 수 있는 능력이 있는 것으로 알려져 있습니다. 연구진은 세포 밖에 자유롭게 떠다니는 이 효소가 가이드로부터 약물을 잘라낸다고 의심하고 있습니다. 일단 약물이 자유로워지면, HER2 스위치가 있는지 여부와 상관없이 근처의 암세포로 들어가 세포를 죽일 수 있습니다. 이것은 마치 약물이 집에 들어가기 위해 특정 열쇠를 필요로 하는 대신, 배달원이 집 문 앞의 문 앞(doorstep)에서 바로 패키지를 뜯어 놓아, 내용물이 열린 문을 통해 집 안으로 스며들게 하는 것과 같습니다.

연구진은 체외 실험실 접시(dish)에서 세포를 테스트함으로써 이 이론을 확인했습니다. 통제된 환경에서 중성 pH 상태일 때, 흑색종 세포는 약물을 흡수하기를 거부했고 약물에 대해 완전히 저항성을 보였습니다. 세포는 항체를 흡수하지 않았고, 약물은 세포를 죽이지 못했습니다. 이는 HER2 수치가 높은 유방암 세포와 극명하게 대조되었습니다. 유방암 세포는 약물을 적극적으로 흡수하여 빠르게 죽었습니다. 차이점은, 살아있는 생쥐 내부의 종양 환경은 약물을 방출하는 데 필요한 효소를 제공했지만, 격리된 실험실 접시의 세포들은 그렇지 않았다는 것입니다. 이는 살아있는 종양이 단순한 실험실 설정에서는 재현할 수 없는 특정한 화학적 환경을 만들어내어 약물을 활성화한다는 점을 설명해 줍니다.

연구진은 이 약물을 HER2를 표적으로 하지만 다른 전달 메커니즘을 사용하는 또 다른 유사한 약물과 비교했습니다. 세포가 전체 패키지를 흡수하는 것에 더 많이 의존하는 그 다른 약물은 흑색종 종양에 대해 거의 효과를 보이지 않았습니다. 이는 첫 번째 약물이 효소에 의해 세포 외부에서 페이로드를 방출하는 독특한 능력이 이 특정 암에서 성공의 핵심이라는 점을 시사합니다. 이 발견은 이러한 유형의 흑색종에 있어서, 세포 표면의 HER2 양이 치료 반응 여부를 결정하는 가장 중요한 요인이 아닐 수도 있다는 점을 시사합니다. 대신, 약물을 끊어내는 효소의 존재가 진정한 성공의 지표가 될 수 있습니다.

이 연구 결과는 이 약물이 어떻게 작동하는지에 대한 새로운 이해를 제공하지만, 연구진은 이야기가 아직 완전히 끝나지 않았다고 경고합니다. 약물이 간 모델에서 피부 아래에서만큼 잘 작동하지 않았는데, 이는 종양의 위치와 그 종양이 만드는 특정한 환경이 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 약물을 방출하는 데 도움을 주는 이 효소는 빠르게 성장하는 종양에서 흔히 나타나는 저산소 조건에서 더 활발한 것으로 알려져 있지만, 이 활성도는 종양마다 크게 다를 수 있습니다. 연구진은 HER2 스위치를 찾는 것보다 이 효소를 찾는 것이 치료의 혜택을 받을 수 있는 사람을 예측하는 더 나은 방법이 될 수 있다고 제안합니다. 이는 초점을 세포 표면의 표적에서 종양을 둘러싼 화학적 환경으로 옮김으로써, 이전에는 손이 닿지 않는 곳에 있다고 생각되었던 암들에 대해 이 강력한 약물들을 어떻게 사용할 수 있는지에 대한 새로운 길을 열어주고 있습니다.