Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

Le traitement du cancer repose souvent sur l'idée d'une « bombe intelligente » : un médicament conçu pour rechercher un marqueur spécifique à la surface d'une cellule tumorale, s'y attacher, puis délivrer une charge utile létale directement à l'intérieur. L'un de ces marqueurs est une protéine appelée HER2, qui agit comme un interrupteur à la surface de la cellule, ordonnant à la cellule de croître et de se diviser. Lorsque cet interrupteur reste bloqué sur la position « marche », comme c'est le cas dans certains cancers du sein et de l'estomac, il propulse la maladie. Les scientifiques ont développé des médicaments puissants qui ciblent cet interrupteur, notamment un type de médicament appelé conjugué anticorps-médicament. Ces médicaments fonctionnent comme un missile guidé ; la partie anticorps trouve l'interrupteur HER2 et, une fois attachée, le médicament libère un produit chimique toxique à l'intérieur de la cellule pour la tuer. Pendant des années, la croyance dominante était que pour que cette stratégie fonctionne, la tumeur devait présenter un grand nombre de ces interrupteurs à sa surface. Si un cancer possédait très peu ou pas de commutateurs HER2, les médecins supposaient que la bombe intelligente passerait simplement son chemin, incapable de trouver sa cible.

Cette supposition est aujourd'hui remise en question par de nouvelles recherches impliquant un cancer particulièrement difficile à traiter appelé mélanome. Bien que le mélanome soit connu pour apparaître sur la peau, il peut également se développer dans l'œil, plus précisément dans l'uvée, la couche intermédiaire de l'œil. Le mélanome uvéal est agressif et se propage souvent au foie, où il est notoirement difficile à traiter. Des chercheurs à Göteborg, en Suède, ont entrepris de tester si un médicament spécifique ciblant HER2, connu sous le nom de trastuzumab deruxtecan, pourrait lutter contre ces cancers de l'œil et de la peau, même si ces tumeurs présentent généralement des niveaux très bas de la protéine HER2. Ils voulaient voir si le médicament pouvait tuer les cellules cancéreuses en s'accrochant aux quelques interrupteurs présents, ou si tout autre chose se passait.

L'équipe a commencé par cultiver des tumeurs provenant de patients humains à l'intérieur de souris. Ils ont pris des échantillons de patients atteints de mélanome uvéal et les ont implantés sous la peau des souris, créant ainsi un modèle vivant de la maladie humaine. Lorsqu'ils ont traité ces souris avec le médicament, les résultats ont été frappants. Les tumeurs chez les souris ont rétréci de manière spectaculaire, et dans certains cas, elles ont complètement disparu. Encouragés par ce succès chez les souris, les chercheurs ont traité le patient humain original qui avait fourni l'échantillon de sa tumeur. Le patient avait épuisé toutes les autres options de traitement et recevait le médicament via un programme d'usage compassionnel. Bien que le médicament n'ait pas complètement éliminé les tumeurs du patient, il a ralenti leur croissance et a abaissé un marqueur d'activité de la maladie dans le sang, suggérant que le médicament avait un effet, même si le volume élevé de cancer dans le foie rendait difficile l'observation d'un rétablissement complet.

Cependant, l'histoire a pris un tournant surprenant lorsque les scientifiques ont regardé de plus près comment le médicament fonctionnait. Ils ont remarqué que le médicament semblait bien mieux fonctionner sur les tumeurs poussant sous la peau que sur celles poussant dans le foie, suggérant que l'emplacement du cancer importait. Plus important encore, ils ont testé si le médicament avait réellement besoin de l'interrupteur HER2 pour fonctionner. Ils ont créé des cellules de mélanome qui avaient été génétiquement modifiées pour supprimer complètement la protéine HER2. La logique suggérait que sans la cible, le médicament serait inutile. Pourtant, lorsque ces tumeurs « sans interrupteur » ont été cultivées chez des souris et traitées avec le médicament, elles ont initialement rétréci autant que les tumeurs possédant encore l'interrupteur. Les tumeurs sans l'interrupteur ont fini par recommencer à croître plus tôt, mais le pouvoir de destruction initial du médicament ne dépendait pas de la présence de HER2. Cette découverte a infirmé l'idée que le médicament trouvait et détruisait simplement les quelques interrupteurs HER2 à la surface des cellules.

Pour comprendre ce qui se passait réellement, les chercheurs ont examiné l'environnement à l'intérieur de la tumeur. Ils ont découvert une enzyme spécifique, un type de protéine agissant comme une paire de ciseaux moléculaires, appelée cathepsine L. Dans les cellules saines, cette enzyme est généralement enfermée dans un compartiment de stockage. Mais dans ces tumeurs de mélanome, les chercheurs ont découvert que l'enzyme fuitait dans l'espace entre les cellules. Cette enzyme est connue pour être capable de couper le lien chimique qui retient le médicament toxique à son transporteur anticorps. Les chercheurs soupçonnent que cette enzyme, flottant librement à l'extérieur des cellules cancéreuses, sectionne le médicament de son guide. Une fois le médicament libéré, il peut pénétrer dans les cellules cancéreuses voisines et les tuer, qu'elles possèdent ou non l'interrupteur HER2. C'est comme si le médicament, au lieu d'avoir besoin d'une clé spécifique pour entrer dans une maison, était déposé par un livreur qui déchire le paquet directement sur le pas de la porte, permettant au contenu de s'infiltrer dans la maison par la porte ouverte.

Les chercheurs ont confirmé cette théorie en testant les cellules dans une boîte de Pétri, en dehors du corps. Dans un environnement contrôlé avec un pH neutre, les cellules de mélanome refusaient d'absorber le médicament et y étaient totalement résistantes. Elles n'absorbaient pas l'anticorps, et le médicament ne les tuait pas. Cela contrastait nettement avec les cellules de cancer du sein qui présentent des niveaux élevés de HER2, lesquelles absorbaient avidement le médicament et mouraient rapidement. La différence était qu'à l'intérieur du modèle vivant de la souris, l'environnement tumoral fournissait l'enzyme nécessaire pour libérer le médicament, alors que les cellules isolées dans la boîte de Pétri ne le faisaient pas. Cela explique pourquoi le médicament fonctionnait chez les souris mais échouait dans les boîtes de laboratoire : la tumeur vivante crée un environnement chimique spécifique qui active le médicament d'une manière que la simple configuration de laboratoire ne peut reproduire.

L'étude a également comparé ce médicament à un autre médicament similaire qui cible HER2 mais utilise un mécanisme de délivrance différent. Cet autre médicament, qui repose davantage sur l'absorption de l'ensemble du paquet par la cellule, a montré très peu d'effet sur les tumeurs de mélanome. Cela suggère que la capacité unique du premier médicament à libérer sa charge utile à l'extérieur de la cellule, pilotée par l'enzyme, est la clé de son succès dans ces cancers spécifiques. Les conclusions suggèrent que pour ce type de mélanome, la quantité de HER2 à la surface de la cellule pourrait ne pas être le facteur le plus important pour décider si un patient répondra au traitement. Au lieu de cela, la présence de l'enzyme qui détache le médicament pourrait être le véritable indicateur de succès. Cela déplace l'attention de la cible à la surface de la cellule vers l'environnement chimique entourant la tumeur, ouvrant une nouvelle voie pour comprendre comment ces médicaments puissants peuvent être utilisés contre des cancers qui étaient auparavant considérés comme hors de portée.

Bien que les résultats offrent une nouvelle façon de comprendre le fonctionnement de ces médicaments, les chercheurs avertissent que l'histoire n'est pas totalement terminée. Le médicament n'a pas aussi bien fonctionné dans les modèles de foie que sous la peau, indiquant que l'emplacement de la tumeur et l'environnement spécifique qu'elle crée jouent un rôle majeur. L'enzyme qui aide à libérer le médicament est connue pour être plus active dans les conditions de faible oxygène, qui sont communes dans les tumeurs à croissance rapide, mais cette activité peut varier considérablement d'une tumeur à l'autre. Les chercheurs proposent que la recherche de cette enzyme pourrait être un meilleur moyen de prédire qui bénéficiera du traitement que la recherche de l'interrupteur HER2. Cela déplace l'accent de la cible à la surface de la cellule vers l'environnement chimique entourant la tumeur, ouvrant une nouvelle voie pour comprendre comment ces médicaments puissants peuvent être utilisés contre des cancers qui étaient auparavant jugés inaccessibles.