Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

O tratamento do câncer frequentemente se baseia na ideia de uma "bomba inteligente": um medicamento projetado para procurar um marcador específico na superfície de uma célula tumoral, fixar-se a ele e, então, entregar uma carga letal diretamente dentro da célula. Um desses marcadores é uma proteína chamada HER2, que atua como um interruptor na superfície da célula, dizendo à célula para crescer e se dividir. Quando esse interruptor fica travado na posição "ligado", como ocorre em certos tipos de câncer de mama e estômago, ele impulsiona a progressão da doença. Cientistas desenvolveram medicamentos poderosos que visam esse interruptor, incluindo um tipo de droga conhecido como conjugado anticorpo-droga. Esses medicamentos funcionam como um míssil guiado; a parte do anticorpo encontra o interruptor HER2 e, uma vez anexada, o fármaco libera uma substância química tóxica dentro da célula para matá-la. Durante anos, a crença predominante era que, para essa estratégia funcionar, o tumor precisaria ter muitos desses interruptores em sua superfície. Se um câncer tivesse poucos ou nenhum interruptor HER2, os médicos assumiam que a bomba inteligente simplesmente passaria direto, incapaz de encontrar seu alvo.

Essa suposição está sendo desafiada por novas pesquisas envolvendo um câncer particularmente difícil de tratar chamado melanoma. Embora o melanoma seja bem conhecido por aparecer na pele, ele também pode se desenvolver no olho, especificamente na úvea, a camada média do olho. O melanoma uveal é agressivo e frequentemente se espalha para o fígado, onde é notoriamente difícil de tratar. Pesquisadores em Gotemburgo, Suécia, propuseram-se a testar se um medicamento específico que visa o HER2, conhecido como trastuzumabe deruxtecan, poderia funcionar contra esses cânceres de olho e de pele, mesmo que esses tumores normalmente apresentem níveis muito baixos da proteína HER2. Eles queriam ver se o medicamento poderia matar as células cancerosas ao se prender aos poucos interruptores presentes, ou se algo inteiramente diferente estava acontecendo.

A equipe começou cultivando tumores de pacientes humanos dentro de camundongos. Eles pegaram amostras de pacientes com melanoma uveal e as implantaram sob a pele dos camundongos, criando um modelo vivo da doença humana. Quando trataram esses camundongos com o medicamento, os resultados foram impressionantes. Os tumores nos camundongos encolheram dramaticamente e, em alguns casos, desapareceram completamente. Animados com esse sucesso nos camundongos, os pesquisadores trataram o paciente humano original que havia fornecido a amostra do tumor. O paciente havia esgotado todas as outras opções de tratamento e estava recebendo o medicamento por meio de um programa de uso compassivo. Embora o medicamento não tenha eliminado completamente os tumores do paciente, ele retardou o crescimento e reduziu um marcador de atividade da doença no sangue, sugerindo que o medicamento estava surtindo efeito, mesmo que o alto volume de câncer no fígado tornasse mais difícil observar uma recuperação total.

No entanto, a história deu uma reviravolta surpreendente quando os cientistas olharam mais de perto como o medicamento estava funcionando. Eles notaram que o medicamento parecia funcionar muito melhor em tumores crescendo sob a pele do que em tumores crescendo no fígado, sugerindo que a localização do câncer importava. Mais importante ainda, eles testaram se o medicamento realmente precisava do interruptor HER2 para funcionar. Eles criaram células de melanoma que foram geneticamente editadas para remover completamente a proteína HER2. A lógica sugeria que, sem o alvo, o medicamento seria inútil. No entanto, quando esses tumores "sem o interruptor" foram cultivados em camundongos e tratados com o medicamento, eles inicialmente encolheram tanto quanto os tumores que ainda possuíam o interruptor. Os tumores sem o interruptor eventualmente começaram a crescer novamente mais cedo, mas o poder de morte inicial do medicamento não dependia da presença de HER2. Essa descoberta descartou a ideia de que o medicamento estava simplesmente encontrando e destruindo os poucos interruptores HER2 na superfície das células.

Para entender o que estava realmente acontecendo, os pesquisadores olharam para o ambiente dentro do tumor. Eles descobriram uma enzima específica, um tipo de proteína que atua como uma tesoura molecular, chamada catepsina L. Em células saudáveis, essa enzima geralmente fica guardada dentro de um compartimento de armazenamento. Mas nesses tumores de melanoma, os pesquisadores descobriram que a enzima estava vazando para o espaço entre as células. Essa enzima é conhecida por ser capaz de cortar a ligação química que prende a droga tóxica ao seu transportador de anticorpo. Os pesquisadores suspeitam que essa enzima, flutuando livremente fora das células cancerosas, está cortando o fármaco de seu guia. Uma vez livre, o medicamento pode entrar em células cancerosas próximas e matá-las, independentemente de essas células possuírem o interruptor HER2 ou não. É como se o medicamento, em vez de precisar de uma chave específica para entrar em uma casa, fosse entregue por um entregador que corta a embalagem logo na porta, permitindo que o conteúdo se infiltre na casa através da porta aberta.

Os pesquisadores confirmaram essa teoria testando as células em uma placa de cultura, fora do corpo. Em um ambiente controlado com pH neutro, as células de melanoma recusaram-se a absorver o medicamento e foram completamente resistentes a ele. Elas não absorveram o anticorpo, e o medicamento não as matou. Isso contrastou fortemente com as células de câncer de mama que possuem altos níveis de HER2, que absorveram avidamente o medicamento e morreram rapidamente. A diferença era que, dentro do camundongo vivo, o ambiente tumoral forneceu a enzima necessária para liberar o medicamento, enquanto as células isoladas na placa não o fizeram. Isso explica por que o medicamento funcionou nos camundongos, mas falhou nas placas de laboratório: o tumor vivo cria um ambiente químico específico que ativa o medicamento de uma forma que a simples configuração de laboratório não consegue replicar.

O estudo também comparou este medicamento com outro remédio semelhante que visa o HER2, mas utiliza um mecanismo de entrega diferente. Esse outro medicamento, que depende mais fortemente da absorção de todo o pacote pela célula, mostrou muito pouco efeito sobre os tumores de melanoma. Isso sugere que a capacidade única do primeiro medicamento de liberar sua carga fora da célula, impulsionada pela enzima, é a chave para o seu sucesso nesses cânceres específicos. As descobertas sugerem que, para este tipo de melanoma, a quantidade de HER2 na superfície da célula pode não ser o fator mais importante para decidir se um paciente responderá ao tratamento. Em vez disso, a presença da enzima que corta o fármaco pode ser o verdadeiro indicador de sucesso. Isso desloca o foco do alvo na superfície da célula para o ambiente químico que envolve o tumor, abrindo um novo caminho para entender como esses medicamentos poderosos podem ser usados contra cânceres que antes eram considerados fora de alcance.

Embora os resultados ofereçam uma nova maneira de entender como esses medicamentos funcionam, os pesquisadores alertam que a história não está totalmente concluída. O medicamento não funcionou tão bem nos modelos de fígado quanto funcionou sob a pele, indicando que a localização do tumor e o ambiente específico que ele cria desempenham um papel importante. A enzima que ajuda a liberar o medicamento é conhecida por ser mais ativa em condições de baixo oxigênio, que são comuns em tumores de crescimento rápido, mas essa atividade pode variar amplamente de um tumor para outro. Os pesquisadores propõem que procurar por essa enzima pode ser uma maneira melhor de prever quem se beneficiará do tratamento do que procurar pelo interruptor HER2. Isso muda o foco do alvo na superfície da célula para o ambiente químico que circunda o tumor, abrindo um novo caminho para compreender como esses medicamentos poderosos podem ser utilizados contra cânceres que anteriormente eram considerados inalcançáveis.