Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

El tratamiento contra el cáncer a menudo se basa en la idea de una "bomba inteligente": un fármaco diseñado para buscar un marcador específico en la superficie de una célula tumoral, adherirse a ella y luego entregar una carga letal directamente en su interior. Uno de tales marcadores es una proteína llamada HER2, que actúa como un interruptor en la superficie de la célula, indicándole a la célula que crezca y se divida. Cuando este interruptor se queda trabado en la posición de "encendido", como ocurre en ciertos cánceres de mama y de estómago, impulsa la enfermedad hacia adelante. Los científicos han desarrollado medicamentos potentes que atacan este interruptor, incluyendo un tipo de fármaco conocido como conjugado anticuerpo-fármaco. Estos medicamentos funcionan como un misil guiado; la parte del anticuerpo encuentra el interruptor HER2 y, una vez adherida, el fármaco libera un químico tóxico dentro de la célula para matarla. Durante años, la creencia predominante fue que, para que esta estrategia funcionara, el tumor debía tener muchos de estos interruptores en su superficie. Si un cáncer tenía muy pocos o ningún interruptor HER2, los médicos asumían que la bomba inteligente simplemente pasaría de largo, incapaz de encontrar su objetivo.

Esta succión está siendo desafiada por una nueva investigación que involucra un cáncer particularmente difícil de tratar llamado melanoma. Aunque el melanoma es bien conocido por aparecer en la piel, también puede desarrollarse en el ojo, específicamente en la úvea, la capa media del ojo. El melanoma uveal es agresivo y a menudo se propaga al hígado, donde es notoriamente difícil de tratar. Investigadores en Gotemburgo, Suecia, se propusieron probar si un fármaco específico dirigido a HER2, conocido como trastuzumab deruxtecan, podría funcionar contra estos cánceres de ojo y de piel, a pesar de que estos tumores suelen tener niveles muy bajos de la proteína HER2. Querían ver si el fármaco podía matar las células cancerosas adhiriéndose a los pocos interruptores presentes, o si algo más estaba sucediendo por completo.

El equipo comenzó cultivando tumores de pacientes humanos dentro de ratones. Tomaron muestras de pacientes con melanoma uveal e implantaron estas bajo la piel de los ratones, creando un modelo vivo de la enfermedad humana. Cuando trataron a estos ratones con el fármaco, los resultados fueron impactantes. Los tumores en los ratones se encogieron drásticamente y, en algunos casos, desaparecieron por completo. Animados por este éxito en los ratones, los investigadores trataron al paciente humano original que había proporcionado la muestra del tumor. El paciente había agotado todas las demás opciones de tratamiento y estaba recibiendo el fármaco a través de un programa de uso compasivo. Si bien el fármaco no eliminó por completo los tumores del paciente, sí ralentizó su crecimiento y redujo un marcador de actividad de la enfermedad en la sangre, lo que sugiere que el fármaco estaba teniendo un efecto, incluso si el alto volumen de cáncer en el hígado hacía que fuera difícil ver una recuperación total.

Sin embargo, la historia dio un giro sorprendente cuando los científicos observaron más de cerca cómo estaba funcionando el fármaco. Notaron que el fármaco parecía funcionar mucho mejor en los tumores que crecían bajo la piel que en aquellos que crecían en el hígado, lo que sugería que la ubicación del cáncer importaba. Más importante aún, probaron si el fármaco realmente necesitaba el interruptor HER2 para funcionar. Crearon células de melanoma que habían sido editadas genéticamente para eliminar por completo la proteína HER2. La lógica dictaba que, sin el objetivo, el fármaco sería inútiles. Sin embargo, cuando estos tumores "sin interruptor" fueron cultivados en ratones y tratados con el fármaco, inicialmente se encogieron tanto como los tumores que aún tenían el interruptor. Los tumores sin el interruptor eventualmente comenzaron a crecer de nuevo más pronto, pero el poder de muerte inicial del fármaco no dependía de la presencia de HER2. Este hallazgo descartó la idea de que el fármaco simplemente estuviera encontrando y destruyendo los pocos interruptores HER2 en la superficie de las células.

Para entender qué estaba sucediendo realmente, los investigadores examinaron el entorno dentro del tumor. Descubrieron una enzima específica, un tipo de proteína que actúa como un par de tijeras moleculares, llamada catepsina L. En las células sanas, esta enzima suele estar guardada dentro de un compartimento de almacenamiento. Pero en estos tumores de melanoma, los investigadores encontraron que la enzima se estaba filtrando hacia el espacio entre las células. Esta enzima es conocida por ser capaz de cortar el enlace químico que sujeta el fármaco tóxico a su portador de anticuerpos. Los investigadores sospechan que esta enzima, flotando libremente fuera de las células cancerosas, está cortando el fármaco de su guía. Una vez que el fármaco queda libre, puede entrar en las células cancerosas cercanas y matarlas, independientemente de si esas células tienen el interruptor HER2 o no. Es como si el fármaco, en lugar de necesitar una llave específica para entrar en una casa, fuera entregado por un repartidor que abre el paquete justo en el umbral, permitiendo que el contenido se filtre en la casa a través de la puerta abierta.

Los investigadores confirmaron esta teoría probando las células en una placa, fuera del cuerpo. En un entorno controlado con un pH neutro, las células de melanoma rechazaron la absorción del fármaco y fueron completamente resistentes a él. No absorbieron el anticuerpo y el fármaco no las mató. Esto contrastaba drásticamente con las células de cáncer de mama que tienen niveles altos de HER2, las cuales absorbieron con avidez el fármaco y murieron rápidamente. La diferencia era que, dentro del ratón vivo, el entorno tumoral proporcionaba la enzima necesaria para liberar el fármaco, pero las células aisladas en la placa no lo hacían. Esto explica por qué el fármaco funcionó en los ratones pero falló en las placas de laboratorio: el tumor vivo crea un entorno químico que activa el fármaco de una manera que la configuración simple de laboratorio no puede replicar.

El estudio también comparó este fármaco con otro medicamento similar que apunta a HER2 pero utiliza un mecanismo de entrega diferente. Ese otro fármaco, que depende más de que la célula absorba el paquete completo, mostró muy poco efecto en los tumores de melanoma. Esto sugiere que la capacidad única del primer fármaco para liberar su carga fuera de la célula, impulsada por la enzima, es la clave de su éxito en estos cánceres específicos. Los hallazgos sugieren que, para este tipo de melanoma, la cantidad de HER2 en la superficie de la célula podría no ser el factor más importante para decidir si un paciente responderá al tratamiento. En cambio, la presencia de la enzima que corta el fármaco podría ser el verdadero indicador de éxito.

Si bien los resultados ofrecen una nueva forma de entender cómo funcionan estos fármacos, los investigadores advierten que la historia no ha terminado del todo. El fármaco no funcionó tan bien en los modelos de hígado como en los de debajo de la piel, lo que indica que la ubicación del tumor y el entorno específico que este crea juegan un papel importante. La enzima que ayuda a liberar el fármaco es conocida por ser más activa en condiciones de bajo oxígeno, que son comunes en los tumores de rápido crecimiento, pero esta actividad puede variar ampliamente de un tumor a otro. Los investigadores proponen que buscar esta enzima podría ser una mejor manera de predecir quién se beneficiará del tratamiento que buscar el interruptor HER2. Esto desplaza el enfoque desde el objetivo en la superficie de la célula hacia el entorno químico que rodea al tumor, abriendo un nuevo camino para comprender cómo estos poderosos medicamentos pueden utilizarse contra cánceres que anteriormente se consideraban fuera de alcance.