Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

Kankerbehandeling steunt vaak op het idee van een "slimme bom": een medicijn dat ontworpen is om een specifiek kenmerk op het oppervlak van een tumorcel op te zoeken, zich eraan te hechten en vervolgens een dodelijke lading direct in de cel af te leveren. Een dergelijk kenmerk is een eiwit genaamd HER2, dat werkt als een schakelaar op het celoppervlak en de cel vertelt om te groeien en te delen. Wanneer deze schakelaar in de "aan"-positie blijft staan, zoals bij bepaalde borst- en maagkankers, drijft dit de ziekte vooruit. Wetenschappers hebben krachtige medicijnen ontwikkeld die deze schakelaar aanpakken, waaronder een type medicijn dat bekend staat als een antilichaam-drug-conjugat. Deze medicijnen werken als een geleide raket; het antilichaam-gedeelte vindt de HER2-schakelaar, en eenmaal bevestigd, laat het medicijn een giftige chemische stof vrij in de cel om deze te doden. Jarenlang was de heersende overtuiging dat voor deze strategie om te werken, de tumor veel van deze schakelaars op zijn oppervlak moest hebben. Als een kanker zeer weinig of geen HER2-schakelaars had, namen artsen aan dat de slimme bom simpelweg voorbij zou vliegen, niet in staat om zijn doel te vinden.

Deze aanname wordt nu uitgedaagd door nieuw onderzoek naar een bijzonder moeilijk te behandelen vorm van kanker, namelijk melanoom. Hoewel melanoom vooral bekend staat om het verschijnen op de huid, kan het ook ontstaan in het oog, specifiek in de uvea, de middelste laag van het oog. Uveaal melanoom is agressief en verspreidt zich vaak naar de lever, waar het berucht moeilijk te behandelen is. Onderzoekers in Göteborg, Zweden, zetten zich in om te testen of een specifiek HER2-gericht medicijn, bekend als trastuzumab deruxtecan, zou kunnen werken tegen deze oog- en huidkankers, zelfs wanneer deze tumoren zeer lage niveaus van het HER2-eiwit hebben. Ze wilden zien of het medicijn de kankercellen kon doden door zich vast te klampen aan de weinige aanwezige schakelaars, of dat er iets heel anders aan de hand was.

Het team begon met het kweken van tumoren van menselijke patiënten in muizen. Ze namen monsters van patiënten met uveaal melanoom en implanteerden deze onder de huid van de muizen, waardoor ze een levend model van de menselijke ziekte creëerden. Toen ze deze muizen met het medicijn behandelden, waren de resultaten opmerkelijk. De tumoren in de muizen krompen drastisch, en in sommige gevallen verdwenen ze zelfs volledig. Geïnspireerd door dit succes in de muizen, behandelden de onderzoekers de oorspronkelijke menselijke patiënt die het tumorcelmonster had geleverd. De patiënt had alle andere behandelopties uitgeput en ontving het medicijn via een programma voor compassioneel gebruik. Hoewel het medicijn de tumoren van de patiënt niet volledig heeft geëlimineerd, heeft het wel de groei vertraagd en een marker van ziekteactiviteit in het bloed verlaagd, wat suggereert dat het medicijn een effect heeft, zelfs als de grote hoeveelheid kanker in de lever het moeilijker maakt om een volledig herstel te zien.

Het verhaal nam echter een verrassende wending toen de wetenschappers nauwkeuriger keken naar hoe het medicijn werkte. Ze merkten op dat het medicijn veel beter leek te werken op tumoren die onder de huid groeiden dan op die in de lever groeiden, wat erop wees dat de locatie van de kanker ertoe deed. Belangrijker nog, ze testten of het medicijn daadwerkelijk de HER2-schakelaar nodig had om te werken. Ze creëerden melanoomcellen die genetisch waren bewerkt om het HER2-eiwit volledig te verwijderen. Logischerwijs zou het medicijn zonder het doelwit nutteloos moeten zijn. Toch, toen deze "schakelloze" tumoren in muizen werden gekweekt en met het medicijn werden behandeld, krompen ze aanvankelijk net zo sterk als de tumoren die nog wel de schakelaar hadden. De tumoren zonder de schakelaar begonnen uiteindelijk wel eerder weer te groeien, maar de initiële dodelijke kracht van het medicijn hing niet af van de aanwezigheid van HER2. Deze bevinding weersprak het idee dat het medicijn simpelweg de weinige HER2-schakelaars op het oppervlak van de cellen vond en vernietigde.

Om te begrijpen wat er werkelijk gebeurde, keken de onderzoekers naar de omgeving binnen de tumor. Ze ontdekten een specifiek enzym, een type eiwit dat werkt als een moleculaire schaar, genaamd cathepsine L. In gezonde cellen wordt dit enzym gewoon opgeborgen in een opslagcompartiment. Maar in deze melanoomtumoren ontdekten de onderzoekers dat het enzym naar buiten lekte, in de ruimte tussen de cellen. Dit enzym staat erom bekend de chemische verbinding die het giftige medicijn aan zijn antilichaam-drager houdt, te kunnen doorknippen. De onderzoekers vermoeden dat dit enzym, dat vrij rondzweeft buiten de kankercellen, het medicijn los van zijn gids knipt. Zodra het medicijn vrij is, kan het nabijgelegen kankercellen binnendringen en deze doden, ongeacht of die cellen de HER%， HER2-schakelaar hebben of niet. Het is alsof het medicijn, in plaats van een specifieke sleutel nodig te hebben om een huis binnen te gaan, wordt afgeleverd door een bezorger die het pakketje direct op de deurmat openknipt, waardoor de inhoud door de openstaande deur het huis in kan sijpelen.

De onderzoekers bevestigden deze theorie door de cellen in een schaal te testen, buiten het lichaam. In een gecontroleerde omgeving met een neutrale pH-waarde weigerden de melanoomcellen het medicijn op te nemen en waren ze volledig resistent tegenover het. Ze absorbeerden het antilichaam niet en het medicijn doodde hen niet. Dit stond in scherp contrast met borstkankercellen die hoge niveaus van HER2 hebben, die het medicijn gulzig opnamen en snel stierven. Het verschil was dat de omgeving van de levende muis het enzym bood dat nodig was om het medicijn vrij te laten, terwijl de geïsoleerde cellen in de schaal dat niet hadden. Dit verklaart waarom het medicijn werkte in de muizen maar faalde in de laboratoriumschalen: de levende tumor creëert een specifieke chemische omgeving die het medicijn op een manier activeert die de eenvoudige laboratoriumopstelling niet kan nabootsen.

De studie vergeleek dit medicijn ook met een ander vergelijkbaar medicijn dat HER2 aanpakt maar een andere afleveringsmethode gebruikt. Dat andere medicijn, dat meer vertrouwt op het absorberen van het hele pakketje door de cel, toonde zeer weinig effect op de melanoomtumoren. Dit suggereert dat het unieke vermogen van het eerste medicijn om zijn lading buiten de cel vrij te laten, gedreven door het enzym, de sleutel tot zijn succes in deze specifieke kankers is. De bevindingen suggereren dat voor dit type melanoom de hoeveelheid HER2 op het oppervlak van de cel misschien niet de belangrijkste factor is bij het bepalen of een patiënt reageert op de behandeling. In plaats daarvan is de aanwezigheid van het enzym dat het medicijn losknipt mogelijk de echte indicator van succes.

Hoewel de resultaten een nieuwe manier bieden om te begrijpen hoe deze medicijnen werken, waarschuwen de onderzoekers dat het verhaal nog niet volledig af is. Het medicijn werkte niet zo goed in de levermodellen als onder de huid, wat aangeeft dat de locatie van de tumor en de specifieke omgeving die zij creëert een grote rol spelen. Het enzym dat helpt bij het vrijlaten van het medicijn, staat bekend om zijn hogere activiteit in situaties met weinig zuurstof, wat gebruikelijk is bij snelgroeiende tumoren, maar deze activiteit kan sterk variëren van de ene tumor naar de andere. De onderzoekers stellen voor dat het zoeken naar dit enzym een betere manier zou kunnen zijn om te voorspellen wie baat zal hebben bij de behandeling dan het zoeken naar de HER2-schakelaar. Dit verschuift de focus van het doelwit op het celoppervlak naar de chemische omgeving rondom de tumor, wat een nieuwe weg opent voor het begrijpen van hoe deze krachtige medicijnen kunnen worden ingezet tegen kankers die voorheen als onbereikbaar werden beschouwd.