Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

がん治療はしばしば、「スマートボム（賢い爆弾）」という概念に依存しています。これは、腫瘍細胞の表面にある特定のマーカーを探索し、それに付着し、その後、致死的なペイロード（爆薬）を細胞内に直接送り届けるように設計された薬のことです。そのようなマーカーの一つがHER2と呼ばれるタンパク質で、これは細胞表面でスイッチのように機能し、細胞に増殖と分裂を命じます。このスイッチが「オン」の状態で固まってしまうと（特定の乳がんや胃がんで見られるように）、病気を進行させてしまいます。科学者たちは、このスイッチを標的とする強力な薬を開発してきました。その中には、抗体薬物複合体（ADC）として知られるタイプの薬も含まれます。これらの薬は誘導ミサイルのように機能します。抗体部分がHER2スイッチを見つけ出し、一度付着すると、細胞内の毒性化学物質を放出して細胞を死滅させます。長年、この戦略が機能するためには、腫瘍の表面にこれらのスイッチがたくさんある必要があるという考えが支配的でした。もしがんが非常に少ない、あるいはHER2スイッチが全くない場合、スマートボムは標的を見つけられず、そのまま通り過ぎてしまうと医師たちは考えていました。

この仮説は、メラノーマと呼ばれる特に治療が困難ながんに関する新しい研究によって、今、挑戦を受けています。メラノーマは皮膚に現れることでよく知られていますが、眼の中、具体的には眼の中層である脈絡膜に発生することもあります。脈絡結膜メラノーマは攻撃的であり、肝臓に転移することが多く、そこでの治療は極めて困難です。スウェーデンのヨーテボリの研究者たちは、特定のHER2標的薬（トラスツズマブ デルクステカンとして知られる）が、これらの腫瘍が通常非常に低いレベルのHER2タンパク質しか持っていないにもかかわらず、これら眼および皮膚のがんに対して効果があるかどうかを検証するために研究を行いました。彼らは、この薬が表面にあるわずかなスイッチに付着することで細胞を殺せるのか、それとも全く別の何かが起きているのかを確認したいと考えました。

研究チームは、まずヒト患者の腫瘍をマウスの体内で培養することから始めました。彼らは脈絡結膜メラノーマ患者からのサンプルを取り、それをマウスの皮下に移植することで、ヒトの疾患を生きたモデルとして作成しました。これらのマウスを薬で治療したところ、結果は驚くべきものでした。マウスの腫瘍は劇的に縮小し、場合によっては完全に消失しました。マウスでのこの成功に勇気づけられ、研究者たちは、腫瘍サンプルを提供した元のヒト患者に対しても治療を行いました。その患者は他のすべての治療選択肢を使い果たしており、人道的救済プログラムを通じてこの薬の投与を受けていました。この薬は患者の腫瘍を完全に排除することはできませんでしたが、腫瘍の成長を遅らせ、血液中の疾患活動性のマーカーを低下させました。これは、肝臓のがんのボリュームが大きいために完全な回復を見ることは難しかったものの、薬が効果を発揮していることを示唆していました。

しかし、物語は科学者たちがより詳しく調査した際に、意外な展開を見せました。彼らは、薬が皮膚の下で成長している腫瘍に対して、肝臓で成長している腫瘍よりもはるかに良く機能していることに気づき、がんの場所が重要であることを示唆しました。さらに重要なことに、彼らは薬が機能するために本当にHER2スイッチを必要とするのかをテストしました。彼らは、HER2タンパク質を完全に除去するように遺伝子編集されたメラノーマ細胞を作成しました。論理的には、標的に対して、この薬は無用であるはずです。ところが、これらの「スイッチのない」腫瘍をマウスで育て、薬で治療したところ、最初はHER2スイッチを持つ腫らと同様に縮小しました。スイッチのない腫瘍は最終的に、スイッチがある腫瘍よりも早く再成長し始めましたが、初期の殺傷能力はHER2の存在には依存していませんでした。この発見は、薬が単に細胞表面のわずかなHER2スイッチを見つけて破壊しているという考えを否定するものでした。

実際に何が起きているのかを理解するために、研究者たちは腫瘍内部の環境を調べました。彼らは、分子のハサミとして機能する特定の酵素、カテプシンLと呼ばれるタンパク質を発見しました。健康な細胞では、この酵素は通常、貯蔵コンパートメントの中に閉じ込められています。しかし、これらのメラノーマ腫瘍においては、この酵素が細胞間のスペースに漏れ出していることを研究者たちは発見しました。この酵素は、抗体キャリアに毒性のある薬を繋ぎ止めている化学的な結合を切断できることが知られています。研究者たちは、この酵素が細胞の外に自由に浮遊しており、ガイドから薬を切り離しているのではないかと疑っています。薬が自由になると、それは近くの癌細胞に入り込み、HER2スイッチの有無にかかわらず細胞を殺すことができます。それはまるで、薬が家に入るための特定の鍵を必要とする代わりに、配達員が玄関先でパッケージを切り開き、中身が開き戸から家の中に染み込むようにしているかのようです。

研究者たちは、体外のディッシュ（シャーレ）の中で細胞をテストすることで、この理論を確認しました。中立的なpHの制御された環境では、メラノーマ細胞は薬の取り込みを拒否し、完全に耐性を示しました。彼らは抗体を吸収せず、薬は彼らを死滅させませんでした。これは、HER2レベルが高い乳がん細胞とは対照的でした。乳がん細胞は薬を熱心に吸収し、すぐに死滅しました。違いは、生体内（マウス）の腫瘍内では、薬を放出するために必要な酵素が提供されていたのに対し、隔離されたディッシュ内の細胞にはそれがなかったことです。これが、なぜ薬がマウスでは機能し、ラボのディッシュでは失敗したのかを説明しています。生きた腫瘍は、単純なラボのセットアップでは再現できない、薬を活性化させる特定の化学環境を作り出しているのです。

研究はまた、この薬を、HER2を標的とするものの異なるデリバリーメカニズムを用いる別の類似薬と比較しました。その別の薬は、パッケージ全体を細胞が吸収することに大きく依存しており、これらのメラノーマ腫瘍に対してほとんど効果を示しませんでした。これは、最初の薬が、酵素によって駆動されて細胞の外でペイロードを放出するというユニークな能力こそが、これらの特定のがんにおける成功の鍵であることを示唆しています。これらの知見は、このタイプのメラノーマにとって、細胞表面のHER2の量は、患者が治療に反応するかどうかを決定する最も重要な要因ではない可能性があることを示唆しています。むしろ、薬を切り離す酵素の存在こそが、真の成功の指標となる可能性があります。

これらの結果は、どのように薬が機能するかについての新しい理解を提供しますが、研究者たちは、物語はまだ完全には終わっていないと警告しています。薬は肝臓モデルでは皮膚の下でのモデルほどうまく機能しなかったため、腫瘍の場所とその腫瘍が作り出す特定の環境が大きな役割を果たしていることを示しています。薬の放出を助けるこの酵素は、急速に成長する腫瘍によく見られる低酸素条件下でより活性化することが知られていますが、この活性は腫瘍ごとに大きく異なる可能性があります。研究者たちは、HER2スイッチを探すよりも、この酵素を探す方が、誰が治療の恩恵を受けるかを予測する上でより良い方法であると提案しています。これは、焦点の対象を細胞表面のターゲットから、腫瘍を取り巻く化学環境へとシフトさせるものであり、これまで手の届かないと考えられていたがんに対して、これらの強力な薬をどのように使用できるかという理解への新しい道を切り開いています。