Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

Die Krebsbehandlung stützt sich oft auf die Idee einer „Smart Bomb“ (intelligenten Bombe): ein Medikament, das darauf ausgelegt ist, einen spezifischen Marker auf der Oberfläche einer Tumorzelle aufzusuchen, sich an ihr anzuheften und dann eine tödliche Ladung direkt in das Innere zu liefern. Ein solcher Marker ist ein Protein namens HER2, das wie ein Schalter auf der Zelloberfläche fungiert und der Zelle signalisiert, zu wachsen und sich zu teilen. Wenn dieser Schalter in der „An“-Position feststeckt, wie es bei bestimmten Brust- und Magenkrebsarten der Fall ist, treibt dies die Krankheit voran. Wissenschaftler haben wirkungsvolle Medikamente entwickelt, die diesen Schalter gezielt angreifen, darunter eine Art von Medikament, das als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bekannt ist. Diese Medikamente funktionieren wie eine Lenkrakete; der Antikörper-Teil findet den HER2-Schalter, und sobald er angeheftet ist, setzt das Medikament im Inneren der Zelle ein giftiges Chemikalium frei, um sie zu töten. Jahrelang war die vorherrschende Meinung, dass für den Erfolg dieser Strategie der Tumor viele dieser Schalter auf seiner Oberfläche besitzen müsse. Wenn ein Krebs nur sehr wenige oder gar keine HER2-Schalter hatte, gingen Ärzte davon aus, dass die intelligente Bombe einfach vorbeifliegen würde, unfähig, ihr Ziel zu finden.

Diese Annahme wird nun durch neue Forschungen in Bezug auf eine besonders schwer zu behandelnde Krebsart namens Melanom infrage gestellt. Während Melanome vor allem für Hautveränderungen bekannt sind, können sie auch im Auge auftreten, speziell in der Uvea, der mittleren Schicht des Auges. Das uveale Melanom ist aggressiv und breitet sich häufig in der Leber aus, wo es notorisch schwer zu behandeln ist. Forscher in Göteborg, Schweden, unternahmen den Versuch zu testen, ob ein spezifisches HER2-zielendes Medikament, bekannt als Trastuzumab-Deruxtecan, gegen diese Augen- und Hautkrebsarten wirken könnte, obwohl diese Tumore typischerweise sehr niedrige Mengen des HER2-Proteins aufweisen. Sie wollten sehen, ob das Medikament die Krebszellen töten konnte, indem es sich an die wenigen vorhandenen Schalter heftete, oder ob etwas ganz anderes geschah.

Das Team begann damit, Tumore aus menschlichen Patienten in Mäusen zu züchten. Sie nahmen Proben von Patienten mit uvealem Melanom und implantierten diese unter die Haut der Mäuse, wodurch ein lebendes Modell der menschlichen Krankheit schufen. Als sie diese Mäuse mit dem Medikament behandelten, waren die Ergebnisse beeindruckend. Die Tumore in den Mäusen schrumpften dramatisch, und in einigen Fällen verschwanden sie vollständig. Ermutigt durch diesen Erfolg in den Mäusen, behandelten die Forscher den ursprünglichen menschlichen Patienten, der die Tumorzelle zur Verfügung gestellt hatte. Der Patient hatte alle anderen Behandlungsoptionen ausgeschöpelt und erhielt das Medikament im Rahmen eines Programms für die Anwendung im Ausnahmefall (Compassionate Use). Obwohl das Medikament die Tumore des Patienten nicht vollständig eliminierte, verlangsamte es deren Wachstum und senkte einen Marker der Krankheitsaktivität im Blut, was darauf hindeutete, dass das Medikament eine Wirkung zeigte, selbst wenn das hohe Krebsvolumen in der Leber eine vollständige Genesung schwer ersichtlich machte.

Die Geschichte nahm jedoch eine überraschende Wendung, als die Wissenschaftler genauer untersuchten, wie das Medikament arbeitete. Sie bemerkten, dass das Medikament bei Tumoren, die unter der Haut wuchsen, viel besser wirkte als bei denen, die in der Leber wuchsen, was darauf hindeutete, dass der Ort des Krebses eine Rolle spielt. Viel wichtiger noch: Sie testeten, ob das Medikament den HER2-Schalter tatsächlich benötigte, um zu wirken. Sie erzeugten Melanomzellen, die genetisch so editiert worden waren, dass das HER2-Protein vollständig entfernt wurde. Die Logik besagte, dass das Medikament ohne das Ziel nutzlos sein müsste. Dennoch wurden diese „schalterlosen“ Tumore in Mäusen gezüchtet und mit dem Medikament behandelt, und sie schrumpften anfangs genauso stark wie die Tumore, die noch den Schalter besaßen. Die Tumore ohne den Schalter begannen zwar später wieder zu wachsen, aber die anfängliche Tötungskraft des Medikaments hing nicht von der Anwesenheit von HER2 ab. Dieser Befund widerlegte die Vorstellung, dass das Medikament einfach nur die wenigen HER2-Schalter auf der Oberfläche der Zellen findet und zerstört.

Um zu verstehen, was tatsächlich geschah, untersuchten die Forscher die Umgebung innerhalb des Tumors. Sie entdeckten ein spezifisches Enzym, eine Art von Protein, das wie eine molekulare Schere fungiert, genannt Cathepsin L. In gesunden Zellen ist dieses Enzym normalerweise in einem Speicherfach eingeschlossen. Aber in diesen Melanomtumoren fanden die Forscher heraus, dass das Enzym in den Raum zwischen den Zellen auslief. Dieses Enzym ist dafür bekannt, die chemische Verbindung, die das toxische Medikament an seinen Antikörper-Träger bindet, durchtrennen zu können. Die Forscher vermuten, dass dieses Enzym, das frei außerhalb der Krebszellen schwimmt, das Medikament von seinem Führer abtrennt. Sobald das Medikament frei ist, kann es in die benachbarten Krebszellen eindringen und diese töten, unabhängig davon, ob diese Zellen den HER2-Schalter besitzen oder nicht. Es ist, als ob das Medikament, statt dass es eine spezifische Taste benötigt, um in ein Haus zu gelangen, von einem Lieferanten abgeworfen wird, der das Paket direkt vor der Haustür aufschneidet, sodass der Inhalt durch die offene Tür in das Haus sickern kann.

Die Forscher bestätigten diese Theorie, indem sie die Zellen in einer Kulturschale außerhalb des Körpers testeten. In einer kontrollierten Umgebung mit einem neutralen pH-Wert weigerten sich die Melanomzellen, das Medikament aufzunehmen, und waren völlig resistent dagegen. Sie nahmen den Antikörper nicht auf, und das Medikament tötete sie nicht. Dies stand im krassen Gegensatz zu den Brustkrebszellen, die hohe Mengen an HER2 aufweisen, welche das Medikament gierig aufnahmen und schnell starben. Der Unterschied lag darin, dass die Umgebung des lebenden Tumors das Enzym bereitstellte, das das Medikament freisetzt, während die isolierten Zellen in der Kulturschale dies nicht taten. Dies erklärt, warum das Medikament in den Mäusen funktionierte, aber in den Laborschalen versagte: Der lebende Tumor schafft ein spezifisches chemisches Milieu, das das Medikament auf eine Weise aktiviert, die der einfache Laboraufbau nicht replizieren kann.

Die Studie verglich dieses Medikament auch mit einem anderen ähnlichen Arzneimittel, das HER2 angreift, aber einen anderen Liefermechanismus nutzt. Jenes andere Medikament, das stärker darauf angewiesen ist, dass die gesamte Packung von der Zelle absorbiert wird, zeigte kaum Wirkung auf die Melanomtumore. Dies deutet darauf hin, dass die einzigartige Fähigkeit des ersten Medikaments, seine Ladung außerhalb der Zelle freizusetzen – angetrieben durch das Enzym – der Schlüssel zu seinem Erfolg in diesen spezifischen Krebsarten ist. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei dieser Art von Melanom die Menge an HER2 auf der Zelloberfläche möglicherweise nicht der wichtigste Faktor ist, um zu entscheiden, ob ein Patient auf die Behandlung anspricht. Stattdessen könnte das Vorhandensein des Enzyms, das das Medikament ablöst, der wahre Indikator für den Erfolg sein.

Obwohl die Ergebnisse einen neuen Weg aufzeigen, wie diese Medikamente wirken, mahnen die Forscher zur Vorsicht, dass die Geschichte noch nicht abgeschlossen ist. Das Medikament wirkte in den Lebermodellen nicht so gut wie in den Modellen unter der Haut, was darauf hindeutet, dass der Ort des Tumors und das spezifische Milieu, das er schafft, eine entscheidende Rolle spielen. Das Enzym, das die Freisetzung des Medikaments unterstützt, ist dafür bekannt, unter sauerstoffarmen Bedingungen, die in schnell wachsenden Tumoren häufig vorkommen, aktiver zu sein, aber diese Aktivität kann von Tumor zu Tumor stark variieren. Die Forscher schlagen vor, dass die Suche nach diesem Enzym ein besserer Weg sein könnte, um vorherzusagen, wer von der Behandlung profitieren wird, als die Suche nach dem HER2-Schalter. Dies verlagert den Fokus vom Ziel auf der Zelloberfläche hin zum chemischen Milieu, das den Tumor umgibt, und eröffnet einen neuen Pfad für das Verständnis, wie diese mächtigen Medikamente gegen Krebs eingesetzt werden können, die zuvor als unerreichbar galten.