Trastuzumab deruxtecan kills skin and uveal melanoma in vivo by HER2-independent payload release

कैंसर का उपचार अक्सर एक "स्मार्ट बम" के विचार पर निर्भर करता है: एक ऐसा दवा जिसे ट्यूमर कोशिका की सतह पर एक विशिष्ट मार्कर को खोजने, उससे जुड़ने और फिर सीधे कोशिका के अंदर घातक पेलोड पहुँचाने के लिए डिज़ाइन किया गया हो। ऐसा ही एक मार्कर एक प्रोटीन है जिसे HER2 कहा जाता है, जो कोशिका की सतह पर एक स्विच की तरह कार्य करता है, जो कोशिका को बढ़ने और विभाजित होने का निर्देश देता है। जब यह स्विच "ऑन" स्थिति में अटक जाता है, जैसा कि कुछ स्तन और पेट के कैंसर में होता है, तो यह बीमारी को आगे बढ़ाता है। वैज्ञानिकों ने इस स्विच को लक्षित करने वाली शक्तिशाली दवाएं विकसित की हैं, जिनमें एक प्रकार की दवा शामिल है जिसे एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट (antibody-drug conjugate) के रूप में जाना जाता है। ये दवाएं एक गाइडेड मिसाइल की तरह काम करती हैं; एंटीबॉडी वाला हिस्सा HER2 स्विच को ढूंढता है, और एक बार जुड़ जाने के बाद, दवा कोशिका के अंदर एक जहरीले रसायन को छोड़ देती है ताकि उसे मार सके। वर्षों तक, प्रचलित धारणा यह थी कि इस रणनीति के सफल होने के लिए, ट्यूमर की सतह पर इन स्विचों की बड़ी संख्या होनी चाहिए। यदि किसी कैंसर में बहुत कम या कोई HER2 स्विच नहीं थे, तो डॉक्टरों ने माना कि स्मार्ट बम बस पास से उड़ जाएगा, क्योंकि वह अपने लक्ष्य को खोजने में असमर्थ होगा।

इस धारणा को अब मेलेनोमा नामक एक विशेष रूप से कठिन उपचार वाले कैंसर से जुड़े नए शोध द्वारा चुनौती दी जा रही है। हालांकि मेलानोमा त्वचा पर दिखाई देने के लिए जाना जाता है, लेकिन यह आंख में भी विकसित हो सकता है, विशेष रूप से यूविया (uvea) में, जो आंख की मध्य परत है। यूवियल मेलानोमा आक्रामक होता है और अक्सर लिवर में फैलता है, जहाँ इसका इलाज करना अत्यंत कठिन होता है। गोथेनबर्ग, स्वीडन के शोधकर्ताओं ने यह परीक्षण करने के लिए हाथ लगाया कि क्या एक विशिष्ट HER2-लक्षित दवा, जिसे ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकैन (trastuzumab deruxtecan) के रूप में जाना जाता है, इन आंख और त्वचा के कैंसर के खिलाफ काम कर सकती है, भले ही इन ट्यूमर में HER2 प्रोटीन का स्तर बहुत कम हो। वे यह देखना चाहते थे कि क्या यह दवा मौजूद कुछ स्विचों से चिपककर कैंसर कोशिकाओं को मार सकती है, या कुछ और ही हो रहा है।

टीम ने चूहों के भीतर मानव रोगियों के ट्यूमर को उगाकर शुरुआत की। उन्होंने यूवियल मेलानोमा वाले रोगियों के नमूने लिए और उन्हें चूहों की त्वचा के नीचे प्रत्यारोपित किया, जिससे मानव रोग का एक जीवित मॉडल तैयार हुआ। जब उन्होंने इन चूहों को दवा से उपचारित किया, तो परिणाम आश्चर्यजनक थे। चूहों में ट्यूमर नाटकीय रूप से सिकुड़ गया, और कुछ मामलों में, वे पूरी तरह से गायब हो गए। चूहों में इस सफलता से उत्साहित होकर, शोधकर्ताओं ने मूल मानव रोगी का उपचार किया जिसने ट्यूमर का नमूना प्रदान किया था। उस रोगी ने अन्य सभी उपचार विकल्पों को समाप्त कर दिया था और एक कंपैशनेट यूज़ प्रोग्राम (compassionate use program) के माध्यम से दवा प्राप्त कर रहा था। हालांकि दवा ने रोगी के ट्यूमर को पूरी तरह से खत्म नहीं किया, लेकिन इसने उनकी वृद्धि को धीमा कर दिया और रक्त में रोग की गतिविधि के एक मार्कर को कम कर दिया, जिससे पता चलता है कि दवा का प्रभाव पड़ रहा था, भले ही लिवर में कैंसर की उच्च मात्रा के कारण पूर्ण रिकवरी देखना कठिन था।

हालाँकि, कहानी में एक आश्चर्यजनक मोड़ आया जब वैज्ञानिकों ने करीब से देखा कि दवा कैसे काम कर रही थी। उन्होंने देखा कि दवा त्वचा के नीचे बढ़ते ट्यूमर की तुलना में लिवर में बढ़ते ट्यूमर पर बहुत बेहतर काम करती है, जिससे संकेत मिलता कि कैंसर का स्थान मायने रखता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि उन्होंने परीक्षण किया कि क्या दवा को काम करने के लिए HER2 स्विच की आवश्यकता है। उन्होंने मेलानोमा कोशिकाओं को जेनेटिकली एडिट करके बनाया जिनमें HER2 प्रोटीन को पूरी तरह से हटा दिया गया था। तर्क यह था कि बिना लक्ष्य के, दवा बेकार होनी चाहिए। फिर भी, जब इन "स्विच-लेस" ट्यूमर को चूहों में उगाया गया और दवा से उपचारित किया गया, तो वे शुरू में उतने ही सिकुड़े जितने कि उन ट्यूमर जो स्विच के साथ थे। बिना स्विच वाले ट्यूमर अंततः जल्दी बढ़ने लगे, लेकिन दवा की शुरुआती मारने की शक्ति HER2 की उपस्थिति पर निर्भर नहीं थी। इस निष्कर्ष ने इस विचार को खारिज कर दिया कि दवा केवल कोशिकाओं की सतह पर मौजूद कुछ HER2 स्विचों को ढूंढकर उन्हें नष्ट कर रही थी।

यह समझने के लिए कि वास्तव में क्या हो रहा था, शोधकर्ताओं ने ट्यूमर के भीतर के वातावरण को देखा। उन्होंने एक विशिष्ट एंजाइम की खोज की, जो एक प्रकार का प्रोटीन है जो आणविक कैंची (molecular scissors) के रूप में कार्य करता है, जिसे कैथेप्सिन एल (cathepsin L) कहा जाता है। स्वस्थ कोशिकाओं में, यह एंजाइम आमतौर पर एक भंडारण डिब्बे के अंदर बंद रहता है। लेकिन इन मेलानोमा ट्यूमर में, शोधकर्ताओं ने पाया कि यह एंजाइम कोशिकाओं के बीच के स्थान में लीक हो रहा था। यह एंजाइम उस रासायनिक लिंक को काटने में सक्षम है जो जहरीली दवा को उसके एंटीबॉडी वाहक से जोड़ता है। शोधकर्ताओं को संदेह है कि यह एंजाइम, जो कोशिकाओं के बाहर स्वतंत्र रूप से तैर रहा है, दवा को उसके गाइड से अलग कर रहा है। एक बार जब दवा मुक्त हो जाती है, तो यह पास की कैंसर कोशिकाओं में प्रवेश कर सकती है और उन्हें मार सकती है, चाहे उन कोशिकाओं में HER2 स्विच हो या न हो। यह वैसा ही है जैसे कि दवा को घर में प्रवेश करने के लिए किसी विशिष्ट चाबी की आवश्यकता नहीं है, बल्कि इसे एक डिलीवरी व्यक्ति द्वारा छोड़ा जा रहा है जो पैकेज को दरवाजे पर ही काट देता है, जिससे सामग्री खुले दरवाजे के माध्यम से घर के अंदर रिस सकती है।

शोधकर्ताओं ने शरीर के बाहर, एक डिश में कोशिकाओं का परीक्षण करके इस सिद्धांत की पुष्टि की। एक नियंत्रित वातावरण में तटस्थ pH के साथ, मेलानोमा कोशिकाओं ने दवा को लेने से इनकार कर दिया और वे इसके प्रति पूरी तरह से प्रतिरोधी रहीं। उन्होंने एंटीबॉडी को अवशोषित नहीं किया, और दवा ने उन्हें नहीं मारा। यह उच्च HER2 स्तर वाली स्तन कैंसर कोशिकाओं के बिल्कुल विपरीत था, जिन्होंने उत्साहपूर्वक दवा को अवशोषित किया और तेजी से मर गईं। अंतर यह था कि जीवित चूहे के भीतर, ट्यूमर के वातावरण ने उस एंजाइम को प्रदान किया जो दवा को मुक्त करने के लिए आवश्यक था, लेकिन अलग की गई कोशिकाओं (isolated cells) में वह नहीं था। यह समझाता है कि दवा चूहों में क्यों काम कर रही थी लेकिन लैब डिश में क्यों विफल रही: जीवित ट्यूमर एक विशिष्ट रासायनिक वातावरण बनाता है जो साधारण लैब सेटअप की तुलना में दवा को सक्रिय करता है।

अध्ययन ने इस दवा की तुलना एक अन्य समान औषधि से भी की जो HER2 को लक्षित करती है लेकिन एक अलग वितरण तंत्र का उपयोग करती है। वह दूसरी दवा, जो इस बात पर अधिक निर्भर करती है कि कोशिका पूरे पैकेज को अवशोषित करे, ने मेलानोमा ट्यूमर पर बहुत कम प्रभाव दिखाया। यह सुझाव देता है कि पहले वाली दवा की अनूठी क्षमता, जो एंजाइम द्वारा संचालित होकर कोशिका के बाहर पेलोड को मुक्त करती है, इन विशिष्ट कैंसरों में उसकी सफलता की कुंजी है। निष्कर्ष बताते हैं कि इस प्रकार के मेलानोमा के लिए, कोशिका की सतह पर HER2 की मात्रा यह तय करने वाला सबसे महत्वपूर्ण कारक नहीं हो सकती है कि कोई रोगी उपचार के प्रति प्रतिक्रिया देगा या नहीं। इसके बजाय, वह एंजाइम जो दवा को अलग करता है, सफलता का वास्तविक संकेतक हो सकता है। यह ध्यान कोशिका की सतह पर मौजूद लक्ष्य से हटाकर ट्यूमर के आसपास के रासायनिक वातावरण पर केंद्रित करता है, जो उन कैंसरों के विरुद्ध इस शक्तिशाली दवा के उपयोग को समझने के लिए एक नया मार्ग खोलता है जिन्हें पहले पहुंच से बाहर माना जाता था।

हालांकि परिणाम इस बात को समझने का एक नया तरीका प्रदान करते हैं कि ये दवाएं कैसे काम करती हैं, शोधकर्ता चेतावनी देते हैं कि कहानी अभी पूरी तरह से समाप्त नहीं हुई है। दवा लिवर मॉडल में त्वचा के नीचे के मॉडल की तुलना में उतनी प्रभावी नहीं थी, जो यह दर्शाता है कि ट्यूमर का स्थान और उसके द्वारा बनाया गया विशिष्ट वातावरण एक बड़ी भूमिका निभाते हैं। वह एंजाइम जो दवा को मुक्त करने में मदद करता है, कम-ऑक्सीजन वाली स्थितियों में अधिक सक्रिय होता है, जो तेजी से बढ़ते ट्यूमर में आम हैं, लेकिन यह गतिविधि एक ट्यूमर से दूसरे ट्यूमर में काफी भिन्न हो सकती है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि HER2 स्विच को देखने के बजाय इस एंजाइम की तलाश करना यह अनुमान लगाने का एक बेहतर तरीका हो सकता है कि कौन उपचार से लाभान्वित होगा।