Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

غالباً ما تكون عملية إيجاد علاج جديد لمرض ما رحلة بطيئة ومكلفة وغير مؤكدة. فمن المعتاد أن يقضي العلماء أكثر من عقد من الزمن ومليارات الدولارات في محاولة اكتشاف دواء واحد جديد من الصفر، ليجدوا في النهاية أن معظم المرشحين يفشلون في مراحل الاختبار المتأخرة. ولهذا السبب، توجه العديد من الباحثين إلى استراتيجية مختلفة: إعادة توظيف الأدوية. يتضمن هذا النهج أخذ أدوية معتمدة وآمنة لحالة معينة واختبارها لعلاج أمراض مختلفة تماماً. ويعتمد المنطق وراء هذه الطريقة على مبدأ بيولوجي يسمى "العكس النسخي". يترك كل مرض بصمة محددة على الجينات داخل خلايانا، حيث يقوم بتنشيط بعض الجينات وإيقاف أخرى بنمط يجعلنا نمرض. وإذا استطاع دواء ما أن يحفز النمط المعاكس تماماً — أي إيقاف الجينات المريضة وإعادة تنشيط الجينات السليمة — فلديه القدرة على استعادة الجسم إلى حالته الطبيعية. لسنوات عديدة، استخدم العلماء قواعد بيانات ضخمة لنشاط الجينات للبحث عن هذه الأدوية المطابقة، لكنهم واجهوا عقبة كبيرة: وهي أن البيانات التي يعتمدون عليها غالباً ما تأتي من نوع واحد من التجارب التي تغفل تفاصيل حاسمة.

لقكبت فريق من الباحثين في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، وجامعة ستانفورد طريقة جديدة لحل هذه المشكلة من خلال الجمع بين نوعين مختلفين تماماً من البيانات الجينية. لقد أنشأوا نظاماً موحداً أطلقوا عليه اسم CDRPipe، لمقارنة بصمات الأمراض مع تأثيرات الأدوية من مصدرين متميزين. المصدر الأول هو مجموعة قديمة من التجارب باستخدام تقنية تسمى "المصفوفات الدقيقة" (microarrays)، والتي تقيس متوسط نشاط الجينات لمجموعة كاملة من الخلايا المختلطة معاً. أما المصدر الثاني فهو مكتبة أحدث وأضخم من بيانات "الخلية الواحدة"، حيث يراقب العلماء نشاط الجينات في الخلايا الفردية واحدة تلو الأخرى. ومن خلال دمج هذين المنظورين، تمكن الباحثون من رؤية صورة أوضح للأدوية التي قد تنجح. ويشير عملهم إلى أن الاعتماد على نوع واحد فقط من البيانات يترك جزءاً كبيراً من العلاجات المحتملة، وأن أفضل طريقة للمضي قدماً هي استخدام كليهما.

طبق الباحثون نظامهم الجديد على 233 بصمة مرضية مختلفة، تتراوح من الحالات الشائعة مثل الربو والسكري إلى الاضطرابات المعقدة مثل بطانة الرحم المهاجرة وأنواع مختلفة من السرطان. واختبروا هذه الأنماط المرضية مقابل آلاف ملفات تعريف الأدوية من كل من قاعدة بيانات المصفوفات الدقيقة القديمة وقاعدة بيانات الخلية الواحدة الأحدث. وأظهرت النتائج أن قاعدتي البيانات لم تكررا المعلومات نفسها فحسب، بل كشفتا عن مجموعات مختلفة تماماً من العلاجات المحتملة. في الواقع، لم تتداخل الأدووة التي وجدتها قاعدة بيانات الخلية الواحدة مع تلك التي وجدتها القاعدة القديمة إلا في حوالي 3.5% من الحالات. وهذا يعني أنه لو استخدم عالم أحد هذين الموردين فقط، لكان قد فاته جميع المرشحين الفريدين الذين اكتشفهم المورد الآخر. وقد أثبت نهج الخلية الواحدة قوة خاصة، حيث نجح في استعادة العلاجات المعروفة والفعالة للأمراض بمعدل أعلى بك הרבה من الطريقة القديمة. فعلى سبيل المثال، عند النظر في أمراض المناعة الذاتية، نجحت بيانات الخلية الواحدة في تحديد العلاجات المعروفة لما يقرب من 77% من الحالات، بينما وجدت الطريقة القديمة العلاجات لحوالي 21% فقط.

كما سلطت الدراسة الضوء على كيفية رؤية كلتا الطريقتين للعالم بشكل مختلف. فالمكتبة القديمة، التي تعتمد على مزيج من الخلايا، كانت تميل إلى إيجاد أدوية تستهدف المستقبلات على سطح الخلايا، وهو أمر شائع للأدوية القديمة والمستقرة مثل مسكنات الألم والستيرويدات. أما قاعدة بيانات الخلية الواحدة الأحدث، بقدرتها على رؤية الخلايا الفردية، فقد كانت أفضل في إيجاد أدوية تستهدف الإنزيمات داخل الخلية، مثل تلك المستخدمة في علاجات السرطان الحديثة والعلاجات المستهدفة للالتهابات. وعندما نظر الباحثون في أمراض محددة، أصبحت الاختلافات أكثر وضوحاً. ففي دراسة حالة حول بطانة الرحم المهاجرة، وهي حالة مؤلمة تصيب الرحم، حدد نهج الخلية الواحدة أدوية تستهدف خصائص النمو الشبيهة بالسرطان لهذا المرض، مثل مثبطات إنزيمات معينة. وفي الوقت نفسه، وجدت الطريقة القديمة أدوية تدير الأعراض، مثل العلاجات الهرمونية ومضادات الالتهاب. كانت كلا المجموعتين من النتائج قيمة، لكنهما أشارتتا إلى آليات بيولوجية مختلفة. ووجد الباحثون أنه عندما يُتوقع أن يعمل دواء ما بواسطة كلتا الطريقتين، فإنه يكون مرشحاً أقوى للنجاح، مما يشير إلى أن الاتفاق بين هاتين التقنيتين المختلفتين هو علامة على الثقة العالية.

لا يدعي هذا العمل أنه حل مشكلة إيجاد العلاجات، ولكنه يوفر خريطة أكثر موثوقية للرحلة القادمة. ويؤكد المؤلفون أن نتائجهم مبنية على تنبؤات حاسوبية وتحتاج إلى اختبار في نماذج بيولوجية حقيقية وتجارب سريرية. ومع ذلك، توضح الدراسة أن مجال إعادة توظيف الأدوية كان محدوداً بالنظر من خلال عدسة واحدة. ومن خلال دمج الرؤية التاريخية الواسعة للبيانات القديمة مع الرؤية عالية الدقة والتفصيل لتقنية الخلية الواحدة الحديثة، يمكن للعلماء الآن إلقاء شبكة أوسع. يسمح هذا النهج المتكامل باستعادة العلاجات المعروفة التي ربما كانوا سيفقدونها لولا ذلك، وتحديد مرشحين جدد ذوي ثقة عالية يمكن اختبارهم على المرضى. لقد جعل الباحثون أدواتهم وبياناتهم متاحة للجمهور، داعين المجتمع العلمي العالمي لاستخدام هذا المنظور المدمج لتسريع اكتشاف علاجات جديدة للأمراض التي تفتقر حالياً إلى علاجات فعالة أو لا تملك أي علاج على الإطلاق.