Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

새로운 질병 치료법을 찾는 과정은 흔히 느리고, 비용이 많이 들며, 불확실한 여정입니다. 과학자들은 보통 단 하나의 새로운 약물을 처음부터 발견하기 위해 10년 이상의 시간과 수십억 달러를 소비하지만, 그중 대부분의 후보 물질은 후기 단계 테스트에서 실패를 맛봅니다. 이 때문에 많은 연구자가 다른 전략인 '약물 재창출(drug repurposing)'로 눈을 돌렸습니다. 이 접근 방식은 이미 한 가지 질환에 대해 승인되어 안전성이 검증된 약물을 완전히 다른 질병에 테스트하는 것을 포함합니다. 이 방법의 논리는 '전사 역전(transcriptional reversal)'이라는 생물학적 원리에 기반합니다. 모든 질병은 우리 세포 내부의 유전자에 특정한 지문을 남기는데, 이는 어떤 유전자는 켜고 어떤 유전자는 끄는 패턴을 통해 우리를 병들게 합니다. 만약 어떤 약물이 정확히 그 반대의 패턴을 유도하여, 병든 유전자는 끄고 건강한 유전자는 다시 켤 수 있다면, 그 약물은 신체를 정상 상태로 회복시킬 잠재력을 갖게 됩니다. 수년간 과학자들은 이러한 일치하는 약물을 찾기 위해 방대한 유전자 활동 데이터베이스를 사용해 왔지만, 그들이 의존하는 데이터가 중요한 세부 사항을 놓치는 단일 유형의 실험에서 나온다는 점에서 큰 장애물에 부딪혀 왔습니다.

캘리포니아 대학교 샌프란시스코(UCSF)와 스탠퍼드 대학교의 연구팀은 두 가지 매우 다른 유형의 유전 데이터를 결합함으로써 이 문제를 해결할 수 있는 새로운 방법을 개발했습니다. 그들은 두 가지 서로 다른 출처의 질병 지문과 약물 효과를 비교하기 위해 'CDRPipe'라고 명명한 통합 시스템을 구축했습니다. 첫 번째 출처는 마이크로어레이(microarray) 기술을 사용한 오래된 실험 컬렉션으로, 이는 혼합된 전체 세포 집단의 평균적인 유전자 활동을 측정합니다. 두0 번째 출처는 훨씬 더 최신 기술인 거대한 단일 세포(single-cell) 데이터 라이브러리로, 과학자들이 개별 세포 하나하나의 유전자 활동을 관찰하는 방식입니다. 이 두 가지 관점을 통합함으로써 연구진은 어떤 약물이 효과적일지에 대한 훨씬 더 명확한 그림을 볼 수 있었습니다. 그들의 연구는 단 한 가지 유형의 데이터에만 의존하는 것이 잠재적 치료제의 상당 부분을 놓치게 만든다는 점을 시사하며, 두 가지를 모두 사용하는 것이 최선의 길임을 보여줍니다.

연구진은 이 새로운 시스템을 천식, 당뇨병과 같은 흔한 질환부터 자궁내막증 및 다양한 암과 같은 복잡한 질환에 이르기까지 233가지의 다양한 질병 시그니처에 적용했습니다. 그들은 이러한 질병 패턴을 기존의 마이크로어레이 데이터베이스와 새로운 단일 세포 데이터베이스 양쪽 모두로부터 얻은 수천 개의 약물 프로파일과 대조했습니다. 결과에 따르면 두 데이터베이스는 단순히 정보를 반복하는 것이 아니라, 완전히 다른 종류의 잠재적 치료제들을 밝혀냈습니다. 실제로 단일 세포 데이터베이스가 찾아낸 약물과 기존 데이터베이스가 찾아낸 약물이 겹치는 경우는 약 3.5%에 불고했습니다. 이는 만약 과학자가 한 가지 자원만을 사용했다면, 다른 자원이 발견한 독특한 후보 물질들을 거의 모두 놓쳤을 것임을 의미합니다. 단일 세포 접근 방식은 기존 방식보다 훨씬 높은 비율로 알려진 효과적인 치료제를 찾아내는 데 특히 강력한 모습을 보였습니다. 예를 들어, 자가면역 질환을 살펴볼 때 단일 세포 데이터는 알려진 치료법을 질환의 약 77%에서 성공적으로 식별해 낸 반면, 기존 방식은 약 21%에서만 찾아냈습니다.

또한 이 연구는 두 방법이 세상을 어떻게 다르게 바라보는지 강조했습니다. 혼합된 세포를 다루는 기존 데이터베이스는 통증 완화제나 스테로이드와 같이 잘 알려진 기존 약물들처럼 세포 표면의 수용체를 표적으로 하는 약물을 찾는 경향이 있었습니다. 반면, 개별 세포를 볼 수 있는 능력을 갖춘 새로운 단일 세포 데이터베이스는 현대적인 암 치료제나 염증 표적 치료제와 같이 세포 내부의 효소를 표적으로 하는 약물을 찾는 데 더 뛰어났습니다. 연구진이 특정 질병을 조사했을 때 이러한 차이는 더욱 분명해졌습니다. 자궁에 영향을 미치는 고통스러운 질환인 자궁내막증 사례 연구에서, 단일 세포 접근 방식은 특정 효소 억제제와 같이 질병의 암과 유사한 성장 특성을 표적으로 하는 약물을 식별했습니다. 반면 기존 방식은 호르몬 치료나 항염증제와 같이 증상을 관리하는 약물을 찾아냈습니다. 두 가지 결과 모두 가치가 있었지만, 서로 다른 생물학적 기전을 가리키고 있었습니다. 연구진은 한 약물이 두 방법 모두에 의해 효과가 있다고 예측될 때, 그것이 훨씬 더 강력한 성공 후보라는 점을 발견했으며, 이는 두 가지 서로 다른 기술 사이의 일치가 높은 신뢰도의 징후임을 시사합니다.

이 연구가 질병의 치료법을 찾아내는 문제를 해결했다고 주장하는 것은 아니지만, 앞으로 나아갈 여정을 위한 훨씬 더 신뢰할 수 있는 지도를 제공합니다. 저자들은 자신들의 결과가 계산적 예측에 기반하고 있으며, 실제 생물학적 모델과 임상 시험을 통해 검증될 필요가 있다는 점을 강조합니다. 그러나 이 연구는 약물 재창출 분야가 단일한 렌즈로만 세상을 바라봄으로써 제한되어 왔음을 입증합니다. 오래된 데이터의 광범위하고 역사적인 관점과 현대 단일 세포 기술의 상세하고 고해상도인 관점을 통합함으로써, 과학자들은 이제 더 넓은 그물을 던질 수 있게 되었습니다. 이러한 통합적 접근 방식은 놓칠 수 있었던 기존의 치료법을 회복시키고, 환자들에게 테스트할 수 있는 새로운 고신뢰도 후보 물질을 식별할 수 있게 해줍니다. 연구진은 자신들의 도구와 데이터를 공개하여, 전 세계 과학계가 이 결합된 관점을 사용하여 현재 효과적인 치료법이 거의 없거나 아예 없는 질병들에 대한 새로운 치료법 발견을 가속화할 수 있도록 초대했습니다.