Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Het vinden van een nieuw medicijn voor een ziekte is vaak een traag, duur en onzeker traject. Wetenschappers besteden doorgaans meer dan een decennium en miljarden dollars aan het proberen te ontdekken van een enkel nieuw medicijn vanaf nul, om vervolgens te zien dat de meeste kandidaten falen in de latere stadia van testen. Vanwege deze reden hebben veel onderzoekers zich gericht op een andere strategie: drug repurposing (het hergebruik van medicijnen). Deze aanpak houdt in dat medicijnen die al zijn goedgekeurd en veilig zijn voor de ene conditie, worden getest voor geheel andere ziekten. De logica achter deze methode rust op een biologisch principe genaamd transcriptionele reversie. Elke ziekte laat een specifieke vingerafdruk achter op de genen in onze cellen, waarbij sommige genen aan en andere uit worden gezet in een patroon dat ons ziek maakt. Als een medicijn precies het tegenovergestelde patroon kan triggeren — de zieke genen uitzetten en de gezonde genen weer aan zetten — heeft het het potentieel om het lichaam naar een normale staat te herstellen. Jarenlang hebben wetenschappers enorme databases van genactiviteit gebruikt om op zoek te gaan naar deze bijpassende medicijnen, maar zij stuitten op een aanzienlijke hindernis: de gegevens waarop zij vertrouwen, komen vaak uit één type experiment dat cruciale details mist.

Een team van onderzoekers van de University of California, San Francisco, en Stanford University heeft een nieuwe manier ontwikkeld om dit probleem op te lossen door twee zeer verschillende soorten genetische data te combineren. Ze creëerden een verenigd systeem, dat ze CDRPipe noemden, om ziektevingerafdrukken te vergelijken met de effecten van medicijnen uit twee verschillende bronnen. De eerste bron is een langdurige collectie experimenten met behulp van een technologie genaamd microarrays, die de gemiddelde genactiviteit van een hele groep gemengde cellen meten. De tweede bron is een veel nieuwere, enorme bibliotheek van single-cell data, waarbij wetenschappers de genactiviteit van individuele cellen één voor één bekijken. Door deze twee perspectieven samen te voegen, waren de onderzoekers in staat om een veel duidelijker beeld te krijgen van welke medicijnen zouden kunnen werken. Hun werk suggereert dat het vertrouwen op slechts één type data een groot deel van de potentiële geneesmiddelen buiten beschouwing laat en dat de beste weg vooruit is om beide te gebruiken.

De onderzoekers pasten hun nieuwe systeem toe op 233 verschillende ziekte-signatures, variërend van veelvoorkomende aandoeningen zoals astma en diabetes tot complexe stoornissen zoals endometriose en diverse vormen van kanker. Ze testten deze ziektepatronen tegen duizenden medicijnprofielen uit zowel de oudere microarray-database als de nieuwere single-cell database. De resultaten toonden aan dat de twee databases niet alleen dezelfde informatie herhaalden, maar ook compleet verschillende sets potentiële behandelingen aan het licht brachten. Sterker nog, de medicijnen die door de single-cell database werden gevonden, overlapten met die van de oudere database in slechts ongeveer 3,5% van de gevallen. Dit betekent dat als een wetenschapper slechts één van deze bronnen had gebruikt, hij bijna alle unieke kandidaten die door de andere waren ontdekt, zou hebben gemist. De single-cell benadering bleek bijzonder krachtig; het identificeerde bekende effectieve behandelingen voor ziekten met een veel hogere snelheid dan de oudere methode. Bijvoorbeeld, bij het kijken naar auto-immuunziekten identificeerde de single-cell data succesvol bekende therapieën voor bijna 77% van de condities, terwijl de oudere methode ze voor slechts ongeveer 21% vond.

De studie benadrukte ook hoe de twee methoden de wereld verschillend zien. De oudere database, met zijn mix van cellen, had de neiging om medicijnen te vinden die receptoren op het oppervlak van cellen targeten, wat gebruikelijk is voor oudere, goed gevestigde medicijnen zoals pijnstillers en steroïden. De nieuwere single-cell database, met haar vermogen om individuele cellen te zien, was beter in het vinden van medicijnen die enzymen binnen de cel targeten, zoals die gebruikt worden in moderne kankerbehandelingen en gerichte therapieën voor ontstekingen. Wanneer de onderzoekers naar specifieke ziekten keken, werden de verschillen nog duidelijker. In een casestudy over endometriose, een pijnlijke aandoening die de baarmoeder treft, identificeerde de single-cell benadering medicijnen die de kankerachtige groeieigenschappen van de ziekte targeten, zoals specifieke enzymremmers. De oudere benadering vond ondertussen medicijnen die symptomen beheersen, zoals hormonale behandelingen en ontstekingsremmers. Beide sets bevindingen waren waardevol, maar ze wezen op verschillende biologische mechanismen. De onderzoekers ontdekten dat wanneer een medicijn door beide methoden als werkend werd voorspeld, dit een veel sterkere kandidaat voor succes was, wat suggereert dat overeenstemming tussen deze twee verschillende technologieën een teken is van een hoog vertrouwen.

Dit werk beweert niet het probleem van het vinden van geneesmiddelen te hebben opgelost, maar het biedt een veel betrouwbaardere kaart voor de reis die voor ons ligt. De auteurs benadrukken dat hun bevindingen gebaseerd zijn op computationele voorspellingen en getest moeten worden in echte biologische modellen en klinische studies. Echter, de studie demonstreert dat het veld van drug repurposing beperkt is gebleven door door een enkele lens te kijken. Door de brede, historische blik van oudere data te integreren met de gedetailleerde, hoog-resolutie blik van moderne single-cell technologie, kunnen wetenschappers nu een breder net uitwerpen. Deze geïntegreerde aanpak stelt hen in staat om bekende behandelingen te herstellen die ze anders wellicht over het hoofd hadden gezien en om nieuwe, met een hoog vertrouwen onderbouwde kandidaten te identificeren die aan patiënten getest kunnen worden. De onderzoekers hebben hun tools en data publiekelijk beschikbaar gesteld, waarmee ze de wereldwijde wetenschappelijke gemeenschap uitnodigen om dit gecombineerde perspectief te gebruiken om de ontdekking van nieuwe therapieën voor ziekten die momenteel weinig of geen effectieve behandelingen hebben, te versnellen.