Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

新しい治療薬を見つけることは、多くの場合、遅く、高価で、不確実な道のりです。科学者たちは通常、一つの新しい薬をゼロから発見するために10年以上もの歳月と数十億ドルを費やしますが、その多くは最終段階の試験で失敗に終わります。このため、多くの研究者が異なる戦略、すなわち「ドラッグ・リパーパシング（既存薬再開発）」へと目を向けています。この手法は、すでに特定の疾患に対して承認され安全性が確認されている薬を、全く別の疾患に対してテストするというものです。この手法の背後にある論理は、「転写逆転（transcriptional reversal）」と呼ばれる生物学的原理に基づいています。あらゆる疾患は、細胞内の遺伝子に特有の「指紋」を残します。つまり、一部の遺伝子をオンにし、他の遺伝子をオフにするというパターンによって、私たちを病気にさせるのです。もし、ある薬がその正確に反対のパターン――病的な遺伝子をオフにし、健康な遺伝子を再びオンにする――を引き起こすことができれば、その薬は身体を正常な状態へと回復させる可能性を秘めています。長年、科学者たちは膨大な遺伝子活動のデータベースを用いて、これらのパターンに一致する薬を探してきましたが、大きな障壁に直面してきました。彼らが頼りにしているデータは、重要な詳細を見落としてしまう単一の実験タイプに依存していることが多いという点です。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校とスタンフォード大学の研究チームは、これら二つの非常に異なる種類の遺伝子データを組み合わせることで、この問題を解決する新しい方法を開発しました。彼らは、疾患の指紋と薬の効果を二つの異なるソースと比較するための統一されたシステムを構築し、それを「CDRPipe」と名付けました。第一のソースは、マイクロアレイと呼ばれる技術を用いた長年の実験コレクションであり、これは混合された細胞集団全体の平均的な遺伝子活動を測定するものです。第二のソースは、より新しく大規模なシングルセル（単一細胞）データのライブラリであり、ここでは科学者が細胞一つひとつの遺伝子活動を個別に観察します。これら二つの視点を統合することで、研究者たちはどの薬が有効であるかについて、より鮮明な全体像を把握することができました。彼らの研究は、単一のデータタイプだけに頼ることは、潜在的な治療薬の大部分を見落とすことになり、最善の道は両方を使用することであると示唆しています。

研究者たちは、喘息や糖尿病のような一般的な疾患から、子宮内膜症や様々な癌のような複雑な疾患まで、233種類の異なる疾患シグネチャーにこの新システムを適用しました。彼らは、古いマイクロアレイ・データベースと新しいシングルセル・データベースの両方から得られた数千の薬物プロファイルに対して、これらの疾患パターンを照合しました。その結果、二つのデータベースは単に同じ情報を繰り返しているのではなく、全く異なるセットの潜在的な治療薬を明らかにしていることが分かりました。実際、シングルセル・データベースによって見出された薬が、古いデータベースで見出されたものと重複したのは、わずか約3.5%に過ぎませんでした。これは、もし科学者が一方のリソースのみを使用していた場合、もう一方の資源によって発見されたユニークな候補のほとんどを見逃していたことを意味します。シングルセル・アプローチは特に強力であり、既知の有効な治療薬を、古い手法よりもはるかに高い割合で回収することに成功しました。例えば、自己免疫疾患を調べた際、シングルセル・データは既知の治療法を約77%の疾患に対して特定できましたが、古い手法では約21%の疾患に対してしか特定できませんでした。

また、本研究は、二つの手法が世界をどのように異なって捉えているかについても浮き彫りにしました。混合された細胞を扱う古いデータベースは、鎮痛剤やステロイドのような、確立された古い薬によく見られる「細胞表面の受容体」を標的とする薬を見つける傾向がありました。一方、個々の細胞を見る能力を持つ新しいシングルセル・データベースは、現代の癌治療や炎症に対する標的療法などで用いられる、細胞内部の「酵素」を標的とする薬を見つけるのが得意でした。研究者が特定の疾患について調べたとき、その違いはさらに明確になりました。子宮に影響を及ぼす苦痛を伴う疾患である子宮内膜症のケーススタディでは、シングルセル・アプローチは、特定の酵素阻害剤など、この疾患の癌のような増殖特性を標的とする薬を特定しました。対して、古いアプローチは、ホルモン療法や抗炎症薬といった、症状を管理するための薬を見つけ出しました。どちらの知見も価値のあるものでしたが、それらは異なる生物学的メカニズムを指し示していました。研究者たちは、薬が両方の手法によって有効であると予測された場合、それはより強力な候補となり、これら二つの異なるテクノロジー間の合致は、高い信頼性の証であることを発見しました。

この研究は、治療法の発見という問題を解決したと主張するものではありませんが、今後の道のりにおける、より信頼できる地図を提供しています。著者らは、これらの知見は計算機による予測に基づいたものであり、実際の生物学的モデルや臨床試験で検証される必要があると強調しています。しかし、本研究は、薬の再開発という分野が、単一のレンズを通して見ることで制限されてきたことを証明しています。古いデータの広範で歴史的な視点と、現代のシングルセル技術による詳細で高解像度の視点を統合することで、科学者はより広い網を投げかけることができます。この統合されたアプローチにより、見逃されていたかもしれない既知の治療薬を回収し、患者に対して試験可能な、信頼性の高い新しい候補を特定することが可能になります。研究者たちは、これらのツールとデータを公開しており、現在の治療法がほとんど、あるいは全く存在しない疾患に対して、この統合された視点を用いて新たな治療法の発見を加速させるよう、世界の科学コミュニティに呼びかけています。