Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Die Entdeckung eines neuen Heilmittels für eine Krankheit ist oft eine langsame, teure und ungewisse Reise. Wissenschaftler verbringen typischerweise über ein Jahrzehnt und Milliarden von Dollar damit, ein einziges neues Medikament von Grund auf zu entdecken, nur um dann zu sehen, dass die meisten Kandidaten in der Spätphase der Tests scheitern. Aus diesem Grund haben viele Forscher eine andere Strategie gewählt: das Drug Repurposing (Arzneimittel-Repurposing). Bei diesem Ansatz werden Medikamente, die bereits für eine bestimmte Erkrankung zugelassen und sicher sind, auf völlig andere Krankheiten getestet. Die Logik hinter dieser Methode beruht auf einem biologischen Prinzip namens transkriptioneller Reversibilität. Jede Krankheit hinterlässt einen spezifischen Fingerabdruck in den Genen innerhalb unserer Zellen, indem sie einige Gene aktiviert und andere deaktiviert, was zu einem krankhaften Zustand führt. Wenn ein Medikament in der Lage ist, genau das entgegengesetzte Muster auszulösen – die kranken Gene auszuschalten und die gesunden wieder zu aktivieren –, hat es das Potenzial, den Körper in einen Normalzustand zurückzuführen. Jahrelang haben Wissenschaftler massive Datenbanken der Genaktivität genutzt, um nach diesen passenden Medikamenten zu suchen, standen dabei jedoch vor einer erheblichen Hürde: Die Daten, auf die sie sich verlassen, stammen oft aus einer einzigen Art von Experiment, die entscheidende Details übersieht.

Ein Forschungsteam der University of California, San Francisco, und der Stanford University hat einen neuen Weg entwickelt, um dieses Problem zu lösen, indem es zwei sehr unterschiedliche Arten von genetischen Daten kombiniert. Sie entwickelten ein einheitliches System, das sie CDRPipe nannten, um Krankheits-Fingerabdrücke mit Medikamentenprofilen aus zwei unterschiedlichen Quellen zu vergleichen. Die erste Quelle ist eine langjährige Sammlung von Experimenten unter Verwendung einer Technologie namens Microarrays, welche die durchschnittliche Genaktivität einer ganzen Gruppe gemischter Zellen misst. Die zweite Quelle ist eine viel neuere, massive Bibliothek von Einzelzell-Daten, bei denen Wissenschaftler die Genaktivität einzelner Zellen nacheinander untersuchen. Durch die Zusammenführung dieser beiden Perspektiven konnten die Forscher ein viel klareres Bild davon gewinnen, welche Medikamente wirken könnten. Ihre Arbeit legt nahe, dass das Verlassen auf nur eine Art von Daten einen großen Teil potenzieller Heilmittel unberücksichtigt lässt und dass der beste Weg darin besteht, beide zu nutzen.

Die Forscher wandten ihr neues System auf 233 verschiedene Krankheitssignaturen an, die von häufigen Zuständen wie Asthma und Diabetes bis hin zu komplexen Störungen wie Endometriose und verschiedenen Krebsarten reichen. Sie testeten diese Krankheitsmuster gegen Tausende von Medikamentenprofilen sowohl aus der älteren Microarray-Datenbank als auch aus der neueren Einzelzell-Datenbank. Die Ergebnisse zeigten, dass die beiden Datenbanken nicht nur dieselben Informationen wiederholten, sondern völlig unterschiedliche Sätze potenzieller Behandlungen offenlegten. Tatsächlich überschnitten sich die Medikamente, die durch die Einzelzell-Datenbank gefunden wurden, nur in etwa 3,5 % der Fälle mit denen der älteren Datenbank. Das bedeutet, wenn ein Wissenschaftler nur eine dieser Ressourcen genutzt hätte, hätte er fast alle die andere Ressource entdeckten einzigartigen Kandidaten übersehen. Der Einzelzell-Ansatz erwies sich als besonders leistungsfähig, da er bekannte wirksame Behandlungen für Krankheiten mit einer wesentlich höheren Rate wiederherstellte als die ältere Methode. Beispielsweise identifizierte die Einzelzell-Datenbank bei Autoimmunerkrankungen erfolgreiche Therapien für fast 77 % der Zustände, während die ältere Methode sie nur für etwa 21 % fand.

Die Studie hob auch hervor, wie die beiden Methoden die Welt unterschiedlich wahrnehmen. Die ältere Datenbank, die eine Mischung aus Zellen enthält, neigte dazu, Medikamente zu finden, die Rezeptoren auf der Zelloberfläche angreifen, was bei älteren, etablierten Medikamenten wie Schmerzmitteln und Steroiden üblich ist. Die neuere Einzelzell-Datenbank, mit ihrer Fähigkeit, einzelne Zellen zu betrachten, war besser darin, Medikamente zu finden, die Enzyme innerhalb der Zelle angreifen, wie etwa jene, die in modernen Krebstherapien und gezielten Entzündungsbehandlungen verwendet werden. Als die Forscher sich spezifische Krankheiten ansah, wurden die Unterschiede noch deutlicher. In einer Fallstudie zu Endometriose, einer schmerzhaften Erkrankung des Uterus, identifizierte der Einzelzell-Ansatz Medikamente, die die krebsähnlichen Wachstumseigenschaften der Krankheit angreifen, wie etwa spezifische Enzymhemmer. Der ältere Ansatz hingegen fand Medikamente, die Symptome lindern, wie hormonelle Behandlungen und Antiphlogistika. Beide Ergebnissätze waren wertvoll, aber sie wiesen auf unterschiedliche biologische Mechanismen hin. Die Forscher fanden heraus, dass ein Medikament, das von beiden Methoden als wirksam vorhergesagt wurde, ein wesentlich stärkerer Kandidat für den Erfolg war, was darauf hindeutet, dass die Übereinstimmung zwischen diesen zwei verschiedenen Technologien ein Zeichen hoher Konfidenz ist.

Diese Arbeit beansprucht nicht, das Problem der Heilung gefunden zu haben, bietet aber eine weitaus zuverlässigere Karte für den vor uns liegenden Weg. Die Autoren betonen, dass ihre Erkenntnisse auf computergestützten Vorhersagen basieren und in realen biologischen Modellen und klinischen Studien getestet werden müssen. Dennoch zeigt die Studie, dass das Feld des Drug Repurposing durch die Beschränkung auf eine einzige Perspektive limitiert war. Durch die Integration der breiten, historischen Sicht älterer Daten mit der detaillierten, hochauflösenden Sicht moderner Einzelzell-Technologie können Wissenschaftler nun ein größeres Netz auswerfen. Dieser integrierte Ansatz ermöglicht es ihnen, bekannte Behandlungen wiederzufinden, die sie sonst vielleicht übersehen hätten, und neue, hochkonfidente Kandidaten zu identifizieren, die an Patienten getestet werden könnten. Die Forscher haben ihre Werkzeuge und Daten öffentlich zugänglich gemacht und laden die weltweite wissenschaftliche Gemeinschaft ein, diese kombinierte Perspektive zu nutzen, um die Entdeckung neuer Therapien für Krankheiten zu beschleunigen, für die es derzeit kaum oder gar keine wirksamen Behandlungen gibt.