Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Encontrar uma nova cura para uma doença é frequentemente uma jornada lenta, cara e incerta. Cientistas normalmente passam mais de uma década e gastam bilhões de dólares tentando descobrir um único novo medicamento do zero, apenas para ver a maioria dos candidatos falhar em testes de estágio avançado. Por causa disso, muitos pesquisadores voltaram-se para uma estratégia diferente: o reposicionamento de fármacos. Essa abordagem envolve pegar medicamentos que já são aprovados e seguros para uma condição e testá-los para doenças inteiramente diferentes. A lógica por trás deste método baseia-se num princípio biológico chamado reversão transcricional. Cada doença deixa uma impressão digital específica nos genes dentro das nossas células, ligando alguns genes e desligando outros num padrão que nos adoece. Se um fármaco conseguir desencadear o padrão exatamente oposto — desligando os genes doentes e religando os saudáveis — ele tem o potencial de restaurar o corpo a um estado normal. Durante anos, cientistas utilizaram bases de dados massivas de atividade genética para procurar estes fármacos correspondentes, mas enfrentaram um obstáculo significativo: os dados de que dependem provêm frequentemente de um único tipo de experiência que omite detalhes cruciais.

Uma equipa de investigadores da Universidade da Califórnia, San Francisco, e da Universidade de Stanford desenvolveu uma nova forma de resolver este problema, combinando dois tipos de dados genéticos muito diferentes. Eles criaram um sistema unificado, que nomearam CDRPipe, para comparar impressões digitais de doenças com efeitos de fármacos de duas fontes distintas. A primeira fonte é uma coleção de longa data de experiências utilizando uma tecnologia chamada microarrays, que medem a atividade genética média de um grupo inteiro de células misturadas. A segunda fonte é uma biblioteca muito mais recente e massiva de dados de célula única, onde os cientistas observam a atividade genética de células individuais, uma a uma. Ao fundir estas duas perspetivas, os investigadores conseguiram ver um quadro muito mais claro de quais os fármacos que poderiam funcionar. O seu trabalho sugere que confiar em apenas um tipo de dado deixa de fora uma enorme parte de potenciais curas e que o melhor caminho a seguir é utilizar ambos.

Os investigadores aplicaram o seu novo sistema a 233 assinaturas de doenças diferentes, que variam desde condições comuns como asma e diabetes até doenças complexas como endometriose e vários tipos de cancro. Eles testaram estes padrões de doenças contra milhares de perfis de fármacos, provenientes tanto da base de dados mais antiga de microarrays como da base de dados mais recente de célula única. Os resultados mostraram que as duas bases de dados não estavam apenas a repetir a mesma informação; elas estavam a revelar conjuntos completamente diferentes de potenciais tratamentos. De facto, os fármacos encontrados pela base de dados de célula única sobrepunham-se aos encontrados pela base de dados mais antiga em apenas cerca de 3,5% dos casos. Isto significa que, se um cientista tivesse utilizado apenas um destes recursos, teria perdido quase todos os candidatos únicos descobertos pelo outro. A abordagem de célula única provou ser particularmente poderosa, recuperando tratamentos eficazes conhecidos para doenças a uma taxa muito superior ao método mais antigo. Por exemplo, ao observar doenças autoimunes, os dados de célula única identificaram com sucesso terapias conhecidas para quase 7% das condições, enquanto o método mais antigo as encontrou para apenas cerca de 21%.

O estudo também destacou como os dois métodos veem o mundo de forma diferente. A base de dados mais antiga, com a sua mistura de células, tendia a encontrar fármacos que visam recetores na superfície das células, o que é comum para medicamentos mais antigos e bem estabelecidos, como analgésicos e esteroides. A base de dados de célula única mais recente, com a sua capacidade de observar células individuais, foi melhor a encontrar fármacos que visam enzimas dentro da célula, tais como os usados em tratamentos modernos contra o cancro e terapias direcionadas para a inflamação. Quando os investigadores analisaram doenças específicas, as diferenças tornaram-se ainda mais claras. Num estudo de caso sobre a endometriose, uma condição dolorosa que afeta o útero, a abordagem de célula única identificou fármacos que visam as propriedades de crescimento semelhantes ao cancro da doença, tais como inibidores enzimáticos específicos. A abordagem mais antiga, entretanto, encontrou fármacos que gerem sintomas, como tratamentos hormonais e anti-inflamatórios. Ambos os conjuntos de descobertas foram valiosos, mas apontavam para mecanismos biológicos diferentes. Os investigadores descobriram que, quando um fármaco era previsto como eficaz por ambos os métodos, era um candidato muito mais forte para o sucesso, sugerindo que o acordo entre estas duas tecnologias diferentes é um sinal de alta confiança.

Este trabalho não afirma ter resolvido o problema de encontrar curas, mas fornece um mapa muito mais fiável para a jornada que virá. Os autores enfatizam que as suas descobertas se baseiam em previsões computacionais e precisam de ser testadas em modelos biológicos reais e ensaios clínicos. No entanto, o estudo demonstra que o campo do reposicionamento de fármacos tem sido limitado por olhar através de uma única lente. Ao integrar a visão ampla e histórica dos dados mais antigos com a visão detalhada e de alta resolução da tecnologia moderna de célula única, os cientistas podem agora lançar uma rede mais ampla. Esta abordagem integrada permite-lhes recuperar tratamentos conhecidos que poderiam ter perdido e identificar novos candidatos de alta confiança que podem ser testados em pacientes. Os investigadores disponibilizaram as suas ferramentas e dados publicamente, convidando a comunidade científica global a utilizar esta perspetiva combinada para acelerar a descoberta de novas terapias para doenças que atualmente têm poucas ou nenhuma solução eficaz.