Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Trovare una nuova cura per una malattia è spesso un viaggio lento, costoso e incerto. Gli scienziati impiegano tipicamente oltre un decennio e miliardi di dollari nel tentativo di scoprire da zero un singolo nuovo farmaco, solo per vedere la maggior parte dei candidati fallire nei test di fase avanzata. Per questo motivo, molti ricercatori si sono rivolti a una strategia diversa: il riposizionamento dei farmaci (drug repurposing). Questo approccio consiste nel prendere medicinali che sono già approvati e sicuri per una condizione e testarli per malattie del tutto diverse. La logica alla base di questo metodo si basa su un principio biologico chiamato inversione trascrizionale. Ogni malattia lascia un'impronta specifica sui geni all'interno delle nostre cellule, attivando alcuni geni e disattivandone altri secondo un modello che ci rende malati. Se un farmaco può innescare l'esatto pattern opposto — spegnendo i geni malati e riattivando quelli sani — ha il potenziale per ripristinare il corpo a uno stato normale. Per anni, gli scienziati hanno utilizzato enormi database di attività genica per dare la caccia a questi farmaci corrispondenti, ma hanno affrontato un ostacolo significativo: i dati su cui si affidano spesso provengono da un unico tipo di esperimento che tralascia dettagli cruciali.

Un team di ricercatori dell'Università della California, San Francisco, e dell'Università di Stanford ha sviluppato un nuovo modo per risolvere questo problema combinando due tipi di dati genetici molto diversi tra loro. Hanno creato un sistema unificato, che hanno chiamato CDRPipe, per confrontare le impronte digitali delle malattie con gli effetti dei farmaci provenienti da due fonti distinte. La prima fonte è una collezione consolidata di esperimenti che utilizza una tecnologia chiamata microarray, che misura l'attività genica media di un intero gruppo di cellule mescolate insieme. La seconda fonte è una libreria molto più recente e massiccia di dati a singola cellula (single-cell), dove gli scienziati osservano l'attività genica di singole cellule una alla volta. Fondendo queste due prospettive, i ricercatori sono stati in grado di vedere un quadro molto più chiaro di quali farmaci potrebbero funzionare. Il loro lavoro suggerisce che affidarsi a un solo tipo di dato lascia fuori una enorme porzione di potenziali cure e che la strada migliore sia utilizzare entrambi.

I ricercatori hanno applicato il loro nuovo sistema a 233 diverse firme di malattie, che spaziano da condizioni comuni come asma e diabete a disturbi complessi come l'endometriosi e vari tipi di cancro. Hanno testato questi modelli di malattia contro migliaia di profili di farmaci provenienti sia dal vecchio database dei microarray sia dal nuovo database single-cell. I risultati hanno dimostrato che i due database non stavano semplicemente ripetendo le stesse informazioni; stavano rivelando set completamente diversi di potenziali trattamenti. Infatti, i farmaci individuati dal database single-cell si sovrapponevano a quelli trovati dal vecchio database in solo circa il 3,5% dei casi. Ciò significa che se uno scienziato avesse utilizzato solo una di queste risorse, avrebbe perso quasi tutti gli unici candidati scoperti dall'altra. L'approccio single-cell si è rivelato particolarmente potente, recuperando trattamenti efficaci noti per le malattie con un tasso molto più alto rispetto al metodo più vecchio. Ad esempio, osservando le malattie autoimmuni, i dati single-cell hanno identificato con successo terapie note per quasi il 77% delle condizioni, mentre il metodo più vecchio le ha trovate per solo circa il 21%.

Lo studio ha anche evidenziato come i due metodi vedano il mondo in modo diverso. Il database più vecchio, con il suo mix di cellule, tendeva a trovare farmaci che colpiscono i recettori sulla superficie delle cellule, il che è comune per i medicinali più vecchi e ben stabiliti come i rilassanti e gli steroidi. Il database single-cell più recente, con la sua capacità di vedere le singole cellule, era più efficace nel trovare farmaci che colpiscono gli enzimi all'interno della cellula, come quelli utilizzati nei moderni trattamenti oncologici e nelle terapie mirate per l'infiammazione. Quando i ricercatori hanno esaminato malattie specifiche, le differenze sono diventate ancora più chiare. In un caso studio sull'endometriosi, una condizione dolorosa che colpisce l'utero, l'approccio single-cell ha identificato farmaci che colpiscono le proprietà di crescita simili al cancro della malattia, come specifici inibitori enzimatici. L'approccio più vecchio, nel frattempo, ha trovato farmaci che gestiscono i sintomi, come i trattamenti ormonali e gli antinfiammatori. Entrambi i set di risultati erano preziosi, ma puntavano a meccanismi biologici differenti. I ricercatori hanno scoperto che quando un farmaco veniva previsto come efficace da entrambi i metodi, era un candidato molto più forte per il successo, suggerendo che l'accordo tra queste due diverse tecnologie sia un segno di alta affidabilità.

Questo lavoro non pretende di aver risolto il problema della ricerca di cure, ma fornisce una mappa molto più affidabile per il viaggio che ci attende. Gli autori sottolineano che le loro scoperte si basano su previsioni computazionali e devono essere testate in modelli biologici reali e in studi clinici. Tuttavia, lo studio dimostra che il campo del riposizionamento dei farmaci è stato limitato dal guardare attraverso una singola lente. Integrando la visione ampia e storica dei dati più vecchi con la visione dettagliata e ad alta risoluzione della moderna tecnologia single-cell, gli scienziati possono ora gettare una rete più ampia. Questo approccio integrato permette loro di recuperare trattamenti noti che avrebbero potuto perdere e di identificare nuovi candidati ad alta affidabilità che potrebbero essere testati sui pazienti. I ricercatori hanno reso i loro strumenti e i loro dati pubblicamente disponibili, invitando la comunità scientifica globale a utilizzare questa prospettiva combinata per accelerare la scoperta di nuove terapie per malattie che attualmente hanno poche o nessuna terapia efficace.