Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

寻找一种治疗疾病的新方法通常是一个缓慢、昂贵且充满不确定性的旅程。科学家通常需要花费十多年的时间并投入数十亿美元，试图从零开始发现一种新药，却往往只能看到大多数候选药物在后期测试中失败。因此，许多研究人员转向了一种不同的策略：药物重定位（drug repurposing）。这种方法涉及将已经获批并用于治疗某种疾病的安全药物，用于测试完全不同的疾病。这种方法背后的逻辑基于一个被称为“转录逆转”（transcriptional reversal）的生物学原理。每种疾病都会在细胞内的基因上留下特定的指纹，即通过开启某些基因并关闭其他基因来形成一种致病模式。如果一种药物能够触发完全相反的模式——关闭致病基因并重新开启健康基因——它就有可能使身体恢复到正常状态。多年来，科学家一直利用海量的基因活动数据库来搜寻这些匹配的药物，但他们面临着一个重大障碍：他们所依赖的数据往往来自单一类型的实验，从而遗漏了关键细节。

加州大学旧金山分校和斯坦福大学的研究团队开发了一种结合两种截然不同类型的遗传数据来解决这一问题的新方法。他们创建了一个统一的系统，并将其命名为 CDRPipe，用于将疾病指纹与来自两个不同来源的药物效应进行对比。第一个来源是长期存在的微阵列（microarray）实验集合，该技术测量的是混合在一起的一组细胞的平均基因活动。第二个来源是一个规模庞大的、更新的单细胞数据库，在这种数据中，科学家可以逐个观察单个细胞的基因活动。通过合并这两个视角，研究人员能够更清晰地观察哪些药物可能有效。他们的工作表明，仅依赖一种类型的数据会遗漏大量的潜在疗法，而最好的前进方向是同时使用两者。

研究人员将这一新系统应用于 233 种不同的疾病特征，涵盖了从哮喘、糖尿病等常见疾病到子宫内膜异位症及各种癌症等复杂疾病。他们将这些疾病模式与来自旧有的微阵列数据库和较新的单细胞数据库的数千种药物图谱进行了对比测试。结果显示，这两个数据库不仅没有重复相同的信息，反而揭示了完全不同的潜在治疗方案。事实上，单细胞数据库发现的药物与旧数据库发现的药物重合率仅为 3.5% 左右。这意味着，如果科学家只使用其中一种资源，就会错过另一种资源所发现的几乎所有独特的候选药物。单细胞方法被证明特别强大，它找回已知有效疗法的速率远高于旧方法。例如，在研究自身免疫性疾病时，单细胞数据成功识别了近 77% 的已知疗法，而旧方法仅能找到约 21%。

研究还强调了这两种方法看待世界的差异方式。包含混合细胞的旧数据库倾向于发现针对细胞表面受体的药物，这在止痛药和类固醇等传统成熟药物中很常见。而拥有观察单个细胞能力的较新单细胞数据库，则更擅长发现针对细胞内酶的药物，例如用于现代癌症治疗和针对性炎症治疗的药物。当研究人员观察特定疾病时，这种差异变得更加明显。在一个关于子宫内膜异位症（一种影响子宫的疼痛性疾病）的案例研究中，单细胞方法识别出了针对该疾病类癌症生长特性的药物，例如特定的酶抑制剂。与此同时，旧方法则找到了管理症状的药物，如激素治疗和抗炎药物。这两套发现都具有价值，但它们指向了不同的生物学机制。研究人员发现，当一种药物被两种方法同时预测有效时，它就是一个更强有力的成功候选者，这表明这两种不同技术之间的共识是高置信度的标志。

这项工作并不声称已经解决了寻找疗法的问题，但它为未来的旅程提供了一张更可靠的地图。作者强调，他们的发现是基于计算预测，需要在真实的生物模型和临床试验中进行测试。然而，这项研究证明，药物重定位领域此前一直受到单一视角的限制。通过将旧数据的广泛历史视角与现代单细胞技术的高分辨率细节视角相结合，科学家现在可以撒下更广的网。这种综合方法使他们能够找回原本可能错过的已知疗法，并识别出可以用于患者测试的高置信度新候选药物。研究人员已公开了他们的工具和数据，邀请全球科学界利用这种结合的视角，来加速发现目前缺乏或没有有效治疗手段的疾病的新疗法。