Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Encontrar una nueva cura para una enfermedad es a menudo un viaje lento, costoso e incierto. Los científicos suelen dedicar más de una década y miles de millones de dólares intentando descubrir un solo medicamento nuevo desde cero, solo para ver cómo la mayoría de los candidatos fallan en las pruebas de fase avanzada. Debido a esto, muchos investigadores han recurrido a una estrategia diferente: el reposicionamiento de fármacos. Este enfoque consiste en tomar medicamentos que ya están aprobados y son seguros para una condición y probarlos para enfermedades completamente distintas. La lógica detrás de este método se basa en un principio biológico llamado reversión transcripcional. Cada enfermedad deja una huella específica en los genes dentro de nuestras células, activando algunos genes y desactivando otros en un patrón que nos enferma. Si un fármaco puede desencadenar el patrón exactamente opuesto —apagando los genes enfermos y volviendo a encender los sanos—, tiene el potencial de restaurar el cuerpo a un estado normal. Durante años, los científicos han utilizado bases de datos masivas de actividad génica para buscar estos fármacos coincidentes, pero se han enfrentado a un obstáculo importante: los datos de los que dependen a menudo provienen de un único tipo de experimento que omite detalles cruciales.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California, San Francisco, y la Universidad de Stanford ha desarrollado una nueva forma de resolver este problema combinando dos tipos de datos genéticos muy diferentes. Crearon un sistema unificado, al que denominaron CDRPipe, para comparar las huellas dactilares de las enfermedades con los efectos de los fármacos procedentes de dos fuentes distintas. La primera fuente es una colección de larga trayectoria de experimentos que utilizan una tecnología llamada microarrays, que miden la actividad génica promedio de un grupo completo de células mezcladas. La segunda fuente es una biblioteca mucho más nueva y masiva de datos de célula única, donde los científicos observan la actividad génica de células individuales, una por una. Al fusionar estas dos perspectivas, los investigadores pudieron obtener una imagen mucho más clara de qué fármacos podrían funcionar. Su trabajo sugiere que depender de un solo tipo de datos deja fuera una gran parte de las curas potenciales y que el mejor camino a seguir es utilizar ambos.

Los investigadores aplicaron su nuevo sistema a 233 firmas de enfermedades diferentes, que van desde condiciones comunes como el asma y la diabetes hasta trastornos complejos como la endometriosis y varios tipos de cáncer. Probaron estos patrones de enfermedades contra miles de perfiles de fármacos procedentes tanto de la antigua base de datos de microarrays como de la nueva base de datos de célula única. Los resultados mostraron que las dos bases de datos no solo estaban repitiendo la misma información, sino que estaban revelando conjuntos completamente diferentes de tratamientos potenciales. De hecho, los fármacos encontrados por la base de datos de célula única coincidieron con los encontrados por la base de datos antigua en solo un 3,5% de los casos. Esto significa que, si un científico hubiera utilizado solo uno de estos recursos, se habría perdido casi todos los candidatos únicos descubiertos por el otro. El enfoque de célula única resultó ser particularmente potente, recuperando tratamientos conocidos y efectivos para enfermedades a una tasa mucho mayor que el método antiguo. Por ejemplo, al observar enfermedades autoinmunes, los datos de célula única identificaron con éxito terapias conocidas para casi el 77% de las condiciones, mientras que el método antiguo las encontró para solo un 21% aproximadamente.

El estudio también destacó cómo los dos métodos ven el mundo de manera diferente. La base de datos antigua, con su mezcla de células, tendía a encontrar fármacos que actúan sobre receptores en la superficie de las células, lo cual es común en medicamentos más antiguos y bien establecidos, como los analgésicos y los esteroides. La base de datos de célula única más reciente, con su capacidad para ver células individuales, fue mejor para encontrar fármacos que actúan sobre enzimas dentro de la célula, como aquellos utilizados en los tratamientos modernos contra el cáncer y las terapias dirigidas para la inflamación. Cuando los investigadores analizaron enfermedades específicas, las diferencias se hicieron aún más claras. En un estudio de caso sobre la endometriosis, una condición dolorosa que afecta al útero, el enfoque de célula única identificó fármacos que atacan las propiedades de crecimiento similares al cáncer de la enfermedad, como inhibidores enzimáticos específicos. El enfoque antiguo, por su parte, encontró fármacos que gestionan los síntomas, como tratamientos hormonales y antiinflamatorios. Ambos conjuntos de hallazgos fueron valiosos, pero apuntaban a mecanismos biológicos distintos. Los investigadores descubrieron que cuando un fármaco era predicho como efectivo por ambos métodos, era un candidato mucho más sólido para el éxito, lo que sugiere que el acuerdo entre estas dos tecnologías diferentes es una señal de alta confianza.

Este trabajo no pretende haber resuelto el problema de encontrar curas, sino que proporciona un mapa mucho más fiable para el viaje que queda por delante. Los autores enfatizan que sus hallazgos se basan en predicciones computacionales y necesitan ser probados en modelos biológicos reales y ensayos clínicos. Sin embargo, el estudio demuestra que el campo del reposicionamiento de fármacos se ha visto limitado al mirar a través de un único lente. Al integrar la visión amplia e histórica de los datos antiguos con la visión detallada y de alta resolución de la tecnología moderna de célula única, los científicos pueden ahora lanzar una red más amplia. Este enfoque integrado les permite recuperar tratamientos conocidos que de otro modo habrían pasado por alto e identificar nuevos candidatos de alta confianza que podrían probarse en pacientes. Los investigadores han puesto sus herramientas y datos a disposición del público, invitando a la comunidad científica global a utilizar esta perspectiva combinada para acelerar el descubrimiento de nuevas terapias para enfermedades que actualmente tienen pocas o ninguna solución efectiva.