Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

किसी बीमारी के लिए नया इलाज खोजना अक्सर एक धीमी, महंगी और अनिश्चित यात्रा होती है। वैज्ञानिक आमतौर पर एक नए лекар की खोज के लिए शून्य से शुरू करके एक दशक से अधिक समय और अरबों डॉलर खर्च करते हैं, केवल यह देखने के लिए कि अधिकांश उम्मीदवार अंतिम चरण के परीक्षणों में विफल हो जाते हैं। इस कारण से, कई शोधकर्ताओं ने एक अलग रणनीति की ओर रुख किया है: ड्रग रिपर्पजिंग (दवा का पुनरुद्देश्य)। इस दृष्टिकोण में उन दवाओं को लिया जाता है जो पहले से ही किसी एक स्थिति के लिए स्वीकृत और सुरक्षित हैं और उन्हें पूरी तरह से अलग बीमारियों के लिए परखा जाता है। इस पद्धति के पीछे का तर्क 'ट्रांसक्रिप्शनल रिवर्सल' नामक एक जैविक सिद्धांत पर आधारित है। प्रत्येक बीमारी हमारे कोशिकाओं के भीतर जीन पर एक विशिष्ट छाप छोड़ती है, जिससे कुछ जीन सक्रिय हो जाते हैं और अन्य निष्क्रिय, जो एक ऐसा पैटर्न बनाता है जो हमें बीमार करता है। यदि कोई दवा ठीक विपरीत पैटर्न को सक्रिय कर सकती है—बीमार करने वाले जीनों को बंद करना और स्वस्थ जीनों को वापस चालू करना—तो उसमें शरीर को सामान्य अवस्था में बहाल करने की क्षमता होती है। वर्षों से, वैज्ञानिक इन मिलान करने वाली दवाओं की तलाश के लिए जीन गतिविधि के विशाल डेटाबेस का उपयोग करते रहे हैं, लेकिन उन्हें एक महत्वपूर्ण बाधा का सामना करना पड़ा है: वे जिस डेटा पर भरोसा करते हैं वह अक्सर एक ही प्रकार के प्रयोग से आता है जो महत्वपूर्ण विवरणों को छोड़ देता है।

कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को और स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने दो बहुत अलग प्रकार के जेनेटिक डेटा को जोड़कर इस समस्या को हल करने का एक नया तरीका विकसित किया है। उन्होंने एक एकीकृत प्रणाली बनाई, जिसे उन्होंने CDRPipe नाम दिया, जो दो अलग-अलग स्रोतों से बीमारी के निशान (फिंगरप्रिंट) और दवाओं के प्रभावों की तुलना करती है। पहला स्रोत माइक्रोएरे (microarrays) नामक तकनीक का उपयोग करके किए गए प्रयोगों का एक पुराना संग्रह है, जो कोशिकाओं के एक पूरे समूह के औसत जीन गतिविधि को मापता है। दूसरा स्रोत एकल-कोशिका (single-cell) डेटा का एक बहुत नया और विशाल पुस्तकालय है, जहाँ वैज्ञानिक एक-एक करके व्यक्तिगत कोशिकाओं की जीन गतिविधि को देखते हैं। इन दोनों दृष्टिकोणों को मिलाकर, शोधकर्ता यह देखने में अधिक स्पष्ट चित्र बनाने में सक्षम हुए कि कौन सी दवाएं काम कर सकती हैं। उनका कार्य बताता है कि केवल एक प्रकार के डेटा पर निर्भर रहने से संभावित उपचारों का एक बड़ा हिस्सा छूट जाता है, और सबसे अच्छा तरीका दोनों का उपयोग करना है।

शोधकर्ताओं ने अपने नए सिस्टम को अस्थमा और मधुमेह जैसी सामान्य स्थितियों से लेकर एंडोमेट्रियोसिस और विभिन्न कैंसर जैसे जटिल विकारों तक, 233 अलग-अलग रोग हस्ताक्षरों (signatures) पर लागू किया। उन्होंने इन रोग पैटर्न का पुराने माइक्रोएरे डेटाबेस और नए सिंगल-सेल डेटाबेस दोनों से हजारों ड्रग प्रोफाइल के विरुद्ध परीक्षण किया। परिणामों ने दिखाया कि ये दो डेटाबेस न केवल एक ही जानकारी को दोहरा रहे थे; बल्कि वे उपचारों के पूरी तरह से अलग सेट को भी प्रकट कर रहे थे। वास्तव में, सिंगल-सेल डेटाबेस द्वारा खोजी गई दवाओं का पुराने डेटाबेस द्वारा खोजी गई दवाओं के साथ केवल लगभग 3.5% मामलों में ओवरलैप हुआ। इसका मतलब है कि यदि किसी वैज्ञानिक ने केवल इनमें से एक संसाधन का उपयोग किया होता, तो वे दूसरे द्वारा खोजे गए लगभग सभी अद्वितीय उम्मीदवारों को चूक जाते। सिंगल-सेल दृष्टिकोण विशेष रूप से शक्तिशाली साबित हुआ, जिसने पुराने तरीके की तुलना में बीमारियों के लिए ज्ञात प्रभावी उपचारों को बहुत उच्च दर पर सफलतापूर्वक पहचाना। उदाहरण के लिए, ऑटोइम्यून रोगों को देखते समय, सिंगल-सेल डेटा ने लगभग 77% स्थितियों के लिए ज्ञात उपचारों की सफलतापूर्वक पहचान की, जबकि पुराने तरीके ने उन्हें केवल लगभग 21% के लिए पाया।

अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि दोनों विधियाँ दुनिया को अलग तरह से देखती हैं। पुराना डेटाबेस, जिसमें कोशिकाओं का मिश्रण था, ऐसी दवाओं को खोजने की ओर झुकाव रखता था जो कोशिकाओं की सतह पर मौजूद रिसेप्टर्स को लक्षित करती हैं, जो दर्द निवारक और स्टेरॉयड जैसी पुरानी, स्थापित दवाओं के लिए सामान्य है। नया सिंगल-सेल डेटाबेस, व्यक्तिगत कोशिकाओं को देखने की अपनी क्षमता के साथ, उन दवाओं को खोजने में बेहतर था जो कोशिका के अंदर एंजाइमों को लक्षित करती हैं, जैसे कि आधुनिक कैंसर उपचारों और सूजन के लक्षित उपचारों में उपयोग की जाने वाली दवाएं। जब शोधकर्ताओं ने विशिष्ट बीमारियों को देखा, तो अंतर और भी स्पष्ट हो गया। एंडोमेट्रियोसिस के एक केस स्टडी में, जो गर्भाशय को प्रभावित करने वाली एक दर्दनाक स्थिति है, सिंगल-सेल दृष्टिकोण ने बीमारी के कैंसर जैसी वृद्धि गुणों को लक्षित करने वाली दवाओं, जैसे कि विशिष्ट एंजाइम इनहिबिटर्स की पहचान की। इस बीच, पुराने दृष्टिकोण ने लक्षणों को प्रबंधित करने वाली दवाओं, जैसे हार्मोनल उपचार और एंटी-इंफ्लेमेटरीज को खोजा। दोनों निष्कर्ष मूल्यवान थे, लेकिन वे अलग-अलग जैविक तंत्रों की ओर इशारा करते थे। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब किसी दवा की भविष्यवाणी दोनों तरीकों द्वारा की जाती थी, तो वह सफलता के लिए एक बहुत मजबूत उम्मीदवार थी, जो सुझाव देती है कि इन दो अलग-अलग तकनीकों के बीच सहमति उच्च विश्वास का संकेत है।

यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने उपचार खोजने की समस्या को हल कर दिया है, बल्कि यह आगे की यात्रा के लिए एक बहुत अधिक विश्वसनीय मानचित्र प्रदान करता है। लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि उनके निष्कर्ष कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियों पर आधारित हैं और उन्हें वास्तविक जैविक मॉडलों और नैदानिक ​​परीक्षणों में परीक्षण करने की आवश्यकता है। हालांकि, अध्ययन यह प्रदर्शित करता है कि दवा के पुनरुद्देश्य (drug repurposing) का क्षेत्र एक ही लेंस से देखने के कारण सीमित रहा है। पुराने डेटा के व्यापक, ऐतिहासिक दृश्य को आधुनिक सिंगल-सेल तकनीक के विस्तृत, उच्च-रिज़ॉल्यूशन दृश्य के साथ एकीकृत करके, वैज्ञानिक अब एक व्यापक जाल बुन सकते हैं। यह एकीकृत दृष्टिकोण उन्हें उन ज्ञात उपचारों को पुनः प्राप्त करने की अनुमति देता है जिन्हें वे अन्यथा चूक जाते, और उन नए, उच्च-विश्वास वाले उम्मीदवारों की पहचान करने की अनुमति देता जिनका परीक्षण रोगियों में किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने अपने उपकरणों और डेटा को सार्वजनिक रूप से उपलब्ध करा दिया है, जिससे वैश्विक वैज्ञानिक समुदाय को उन बीमारियों के लिए नए उपचारों की खोज में तेजी लाने के लिए इस संयुक्त परिप्रेक्ष्य का उपयोग करने हेतु आमंत्रित किया गया है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम या कोई प्रभावी उपचार नहीं है।