Integrating single-cell and bulk transcriptomic perturbation resources reveals complementary therapeutic spaces for drug repurposing

Découvrir un nouveau remède pour une maladie est souvent un voyage lent, coûteux et incertain. Les scientifiques passent généralement plus d'une décennie et des milliards de dollars à tenter de découvrir un seul nouveau médicament à partir de zéro, pour voir la plupart des candidats échouer lors des tests de phase avancée. C'est pourquoi de nombreux chercheurs se sont tournés vers une stratégie différente : le repositionnement de médicaments. Cette approche consiste à prendre des médicaments déjà approuvés et sûrs pour une condition donnée et à les tester pour des maladies entièrement différentes. La logique derrière cette méthode repose sur un principe biologique appelé inversion transcriptionnelle. Chaque maladie laisse une empreinte spécifique sur les gènes à l'intérieur de nos cellules, activant certains gènes et en désactivant d'autres selon un schéma qui nous rend malades. Si un médicament peut déclencher le schéma exactement opposé — éteindre les gènes malades et réactiver les gènes sains — il a le potentiel de restaurer le corps à un état normal. Pendant des années, les scientifiques ont utilisé de vastes bases de données d'activité génique pour traquer ces médicaments correspondants, mais ils ont été confrontés à un obstacle majeur : les données sur lesquelles ils s'appuient proviennent souvent d'un type unique d'expérience qui omet des détails cruciaux.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco et de l'Université de Stanford a développé une nouvelle façon de résoudre ce problème en combinant deux types de données génétiques très différents. Ils ont créé un système unifié, qu'ils ont nommé CDRPipe, pour comparer les empreintes de maladies aux effets des médicaments provenant de deux sources distinctes. La première source est une collection de longue date d'expériences utilisant une technologie appelée microarrays (puces à ADN), qui mesurent l'activité génique moyenne d'un groupe entier de cellules mélangées. La seconde source est une bibliothèque beaucoup plus récente et massive de données de cellule unique (single-cell), où les scientifiques observent l'activité génique de cellules individuelles une par une. En fusionnant ces deux perspectives, les chercheurs ont pu obtenir une image bien plus claire des médicaments susceptibles de fonctionner. Leurs travaux suggèrent que le fait de s'appuyer sur un seul type de données laisse de côté une immense partie des remèdes potentiels, et que la meilleure voie à suivre est d'utiliser les deux.

Les chercheurs ont appliqué leur nouveau système à 233 signatures de maladies différentes, allant de conditions courantes comme l'asthme et le diabète à des troubles complexes comme l'endométriose et divers cancers. Ils ont testé ces modèles de maladies contre des milliers de profils de médicaments issus à la fois de l'ancienne base de données de microarrays et de la nouvelle base de données de cellule unique. Les résultats ont montré que les deux bases de données ne se contentaient pas de répéter la même information ; elles révélaient des ensembles de traitements potentiels complètement différents. En fait, les médicaments identifiés par la base de données de cellule unique ne rejoignaient ceux trouvés par l'ancienne base que dans environ 3,5 % des cas. Cela signifie que si un scientifique n'avait utilisé qu'une seule de ces ressources, il aurait manqué la quasi-totalité des candidats uniques découverts par l'autre. L'approche par cellule unique s'est avérée particulièrement puissante, récupérant les traitements connus efficaces pour les maladies à un taux bien plus élevé que l'ancienne méthode. Par exemple, en examinant les maladies auto-immunes, les données de cellule unique ont identifié avec succès des thérapies connues pour près de 77 % des conditions, alors que l'ancienne méthode ne les a trouvées que pour environ 21 %.

L'étude a également mis en évidence la manière dont les deux méthodes perçoivent le monde différemment. L'ancienne base de données, avec son mélange de cellules, avait tendance à trouver des médicaments ciblant les récepteurs à la surface des cellules, ce qui est courant pour les médicaments plus anciens et bien établis comme les analgésiques et les stéroïdes. La nouvelle base de données de cellule unique, grâce à sa capacité à voir les cellules individuelles, était plus apte à trouver des médicaments ciblant les enzymes à l'intérieur de la cellule, tels que ceux utilisés dans les traitements anticancéreux modernes et les thérapies ciblées pour l'inflammation. Lorsque les chercheurs ont examiné des maladies spécifiques, les différences sont devenues encore plus claires. Dans une étude de cas sur l'endométriose, une affection douloureuse affectant l'utérus, l'approche par cellule unique a identifié des médicaments qui ciblent les propriétés de croissance de type cancéreux de la maladie, comme des inhibiteurs d'enzymes spécifiques. L'approche plus ancienne, quant à elle, a trouvé des médicaments qui gèrent les symptômes, comme les traitements hormonaux et les anti-inflammatoires. Les deux ensembles de découvertes étaient précieux, mais ils pointaient vers des mécanismes biologiques différents. Les chercheurs ont constaté que lorsqu'un médicament était prédit comme efficace par les deux méthodes, il s'agissait d'un candidat bien plus solide pour le succès, suggérant que l'accord entre ces deux technologies différentes est un signe de haute confiance.

Ce travail ne prétend pas avoir résolu le problème de la recherche de remèdes, mais il fournit une carte bien plus fiable pour le voyage à venir. Les auteurs soulignent que leurs conclusions sont basées sur des prédictions computationnelles et doivent être testées dans des modèles biologiques réels et des essais cliniques. Cependant, l'étude démontre que le domaine du repositionnement de médicaments a été limité par l'utilisation d'une vision monoculaire. En intégrant la vue large et historique des données anciennes à la vue détaillée et à haute résolution de la technologie moderne de cellule unique, les scientifiques peuvent désormais lancer un filet beaucoup plus large. Cette approche intégrée leur permet de récupérer des traitements connus qu'ils auraient autrement pu manquer et d'identifier de nouveaux candidats à haute confiance pouvant être testés sur des patients. Les chercheurs ont rendu leurs outils et leurs données publics, invitant la communauté scientifique mondiale à utiliser cette perspective combinée pour accélérer la découverte de nouvelles thérapies pour les maladies qui n'ont actuellement peu ou pas de traitements efficaces.