Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

يعد التهاب الكبد الوبائي ب المزمن عدوى مستمرة في الكبد يسببها فيروس يختبئ داخل خلايا الكبد. لعقود من الزمن، عالج الأطباء هذه الحالة بأقراص يومية قوية تمنع الفيروس من التكاثر، مما يسمح للكبد بالتعافي ويمنع حدوث أضرار خطيرة مثل السرطان أو فشل الكبد. ومع ذلك، فإن هذه الأدوية لا تمحو الفيروس تماماً؛ بل تكتفي فقط بإبقائه في حالة نوم عميق. ولهذا السبب، يتوقف العديد من المرضى عن تناول الأقراص بمجرد أن تظهر فحوصات الدم لديهم أن الفيروس غير قابل للكشف وأن إنزيمات الكبد لديهم طبيعية. والأمل هو أن يتولى جهاز المناعة الخاص بالجسم المهمة بعد ذلك للحفاظ على خمول الفيروس إلى الأبد. ولكن بالنسبة للعديد من الناس، يستيقظ الفيروس مرة أخرى، مما يؤدي إلى انتكاسة تتطلب استئناف العلاج. وقد أصبح السؤال حول أي دواء يؤدي إلى الصمت الأكثر استقراراً وطويل الأمد بعد التوقف يمثل لغزاً حاسماً للأطباء الذين يحاولون توجيه المرضى نحو الشفاء.

في دراسة كبيرة شملت مئات المرضى في تايوان، وضع الباحثون مقارنة بين ثلاثة أدوية محددة تستخدم لعلاج التهاب الكبد الوبائي ب: إنتيكافير (entecavir)، وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (tenofovir disoproxil fumarate)، وتينوفوفير أليفيناميد (tenofovir alafenamide). جميع هذه الأدوية هي مثبطات قوية تقمع الفيروس، لكنها تعمل بشكل مختلف قليلاً. ركزت الدراسة على المرضى الذين لديهم علامة محددة تسمى HBeAg، والتي تشير إلى أن الفيروس يتكاثر بنشاط، والذين توقفوا عن تناول أدويتهم لأنهم استوفوا معايير وطنية صارمة للقيام بذلك. تابع الباحثون هؤلاء المرضى لسنوات بعد توقفهم عن تناول أقراصهم لمعرفة مدى سرعة وتكرار عودة الفيروس. ولم يقتصر تتبعهم على ظهور الفيروس في الدم فحسب، بل شمل أيضاً ما إذا كان الكبد قد التهب مرة أخرى وما إذا كان المرضى بحاجة إلى بدء تناول الدواء مرة ثانية.

كشفت النتائج عن اختلاف واضح في كيفية استجابة الجسم بعد التوقف عن الأدوية المختلفة. كان المرضى الذين كانوا يتناولون تينوفوفير أليفيناميد أكثر عرضة بكثير لتجربة عودة الفيروس مقارنة بأولئك الذين تناولوا إنتيكافير. في الواقع، خلال الأشهر القليلة الأولى بعد التوقف، ظهر الفيروس في نسبة أكبر بكثير من مجموعة تينوفوفير أليفيناميد. كما شهد هؤلاء المرضى ارتفاعاً في إنزيمات الكبد واحتاجوا إلى إعادة العلاج في وقت أقصر بكثير من أولئك الذين توقفوا عن تناول إنتيكافير. وكان الوقت المستغرق لعودة الفيروس أقصر بشكل ملحوظ لمجموعة تينوفوفير أليفيناميد، حيث بلغ متوسط الوقت 17 أسبوعاً فقط، مقارنة بأكثر من 40 أسبوعاً لمجموعة إنتيكافير. وهذا يشير إلى أن التثبيط الفيروسي الذي يحققه تينوفوفير أليفيناميد قد يكون أقل ديمومة بمجرد إزالة القرص اليومي.

وعندما قارن الباحثون تينوفوفير أليفيناميد مع النسخة الأقدم من دواء التينوفوفير، وهو تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات، كانت الصورة مختلفة. كانت معدلات عودة الفيروس، والتهاب الكبد، والحاجة إلى إعادة العلاج متشابهة جداً بين هاتين المجموعتين. أدى كلا نوعي أدوية التينوفوفير أداءً أسوأ من إنتيكافير فيما يتعلق بإبعاد الفيروس بعد توقف العلاج، لكنهما لم يختلفا بشكل كبير عن بعضهما البعض. هذا الاكتشاف مهم لأنه يتحدى الفكرة القائلة بأن تينوفوفير أليفيناميد الأحدث سيقدم نتائج أفضل على المدى الطويل بعد التوقف عن العلاج. بدلاً من ذلك، يبدو أن التينوفوفير القديم وتينوفوفير أليفيناميد الجديد يتشاركان في خطر مماثل للانتكاس، وهو خطر أعلى من إنتيكافير.

كما نظرت الدراسة فيما يحدث عندما يعود الفيروس. كانت هناك ملاحظة لافتة للنظر، وهي أن المرضى الذين توقفوا عن تناول تينوفوفير أليفيناميد كانوا أكثر عرضة بكثير لتجربة HBeAg seroreversion، مما يعني أن علامة HBeAg عادت للظهور في دمهم بعد أن فقدوها سابقاً أو حققوا التحول المصلي. حدث هذا في حوالي 73 بالمائة من مجموعة تينوفوفير أليفيناميد، مقارنة بنحو 51 إلى 56 بالمائة في المجموعات الأخرى. هذا المعدل العالي لفقدان السيطرة يشير إلى أن ذاكرة الجهاز المناعي للفيروس قد تكون أضعف بعد التوقف عن تناول تينوفوفير أليفيميد، مما يسمح للفيروس بالعودة بقوة. وأشار الباحثون إلى أن هذه العودة السريعة للفيروس وفقدان السيطرة المناعية حدثت على الرغم من أن المرضى قد استوفوا جميع المعايير القياسية للتوقف عن العلاج بأمان.

ولضمان أن هذه النتائج لم تكن ناتجة فقط عن اختلافات في أعمار المرضى أو حالاتهم الصحية، استخدم الباحثون طريقة إحصائية لمطابقة المرضى في المجموعات المختلفة قدر الإمكان. وحتى بعد هذا التعديل الدقيق، ظل النمط كما هو: أدى التوقف عن تناول تينوفوفير أليفيناميد إلى عودة أسرع وأكثر تكراراً للفيروس مقارنة بإنتيكافير، ولكن ليس مقارنة بتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. كما حددت الدراسة أن التقدم في السن، وأنواعاً جينية معينة من الفيروس، والمستويات المرتفعة من العلامات الفيروسية عند التوقف، كانت عوامل تزيد من خطر الانتكاس للجميع، بغض النظر عن الدواء الذي تناولوه.

إن الآثار المترتبة على هذه النتائج كبيرة لكيفية إدارة الأطباء للمرضى الذين يرغبون في التوقف عن العلاج. وبينما لم تجد الدراسة أن التوقف عن تناول تينوفوفير أليفيناميد تسبب في ضرر كبدي أكثر شدة أو فشل كبدي أكثر من الأدوية الأخرى، فإن المعدل العالي للانتكاس يعني أن المرضى الذين يتوقفون عن تناول هذا الدواء يحتاجون إلى مراقبة وثيقة للغاية. يقترح الباحثون أنه بالنسبة للمرضى الذين يتوقفون عن تناول تينوفوفير أليفيناميد أو التينوفوفير القديم، فإن الأشهر الثلاثة الأولى هي نافذة حرجة حيث يكون الفيروس أكثر عرضة للاستيقاظ. خلال هذا الوقت، تعد فحوصات الدم المتكررة ضرورية للإمساك بعودة الفيروس مبكراً وإعادة بدء العلاج قبل تضرر الكبد. وتخلص الدراسة إلى أنه بينما يعد التوقف عن العلاج هدفاً مشروعاً للعديد من الناس، فإن اختيار الدواء الذي يتم استخدامه قبل التوقف أمر مهم، وبالنسبة للمصابين بـ HBeAg الموجب، يبدو أن إنتيكافير يوفر مساراً أكثر استقراراً للبقاء بعيداً عن الأدوية من أي من خيارات التينوفوفير.