Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

L'epatite B cronica è un'infezione persistente del fegato causata da un virus che si nasconde all'interno delle cellule epatiche. Per decenni, i medici hanno trattato questa condizione con potenti pillole quotidiane che impediscono al virus di moltiplicarsi, permettendo al fegato di guarire e prevenendo danni gravi come il cancro o l'insufficienza epatica. Tuttavia, questi medicinali non cancellano completamente il virus; lo mantengono semplicemente in un sonno profondo. Per questo motivo, molti pazienti smettono di assumere le pillole una volta che i loro esami del sangue mostrano che il virus è indetectabile e che gli enzimi epatici sono normali. La speranza è che il sistema immunitario del corpo prenda il sopravvento e mantenga il virus dormiente per sempre. Ma per molte persone, il virus si risveglia di nuovo, portando a una ricaduta che richiede di ricominciare il trattamento. La questione di quale medicina porti al silenzio più stabile e a lungo termine dopo l'interruzione è diventata un puzzle critico per i medici che cercano di guidare i pazienti verso una guarigione.

In uno studio su larga scala che ha coinvolto centinaia di pazienti a Taiwan, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di confrontare tre specifici medicinali utilizzati per trattare l'epatite B: entecavir, tenofovir disoproxil fumarato e tenofovir alafenamide. Questi farmaci sono tutti potenti inibitori che sopprimono il virus, ma agiscono in modo leggermente diverso. Lo studio si è concentrato su pazienti che presentavano un marcatore specifico chiamato HBeAg, che indica che il virus si sta replicando attivamente, e che avevano interrotto la terapia perché avevano soddisfatto rigorose linee guida nazionali per farlo. I ricercatori hanno seguito questi pazienti per anni dopo aver smesso di assumere le pillole per vedere quanto velocemente e quanto spesso il virus tornasse. Hanno monitorato non solo la ricomparsa del virus nel sangue, ma anche se il foglio avesse subito nuovamente infiammazioni e se i pazienti avessero avuto bisogno di ricominciare a prendere la medicazione una seconda volta.

I risultati hanno rivelato una chiara differenza nel modo in cui il corpo rispondeva dopo l'interruzione dei diversi farmaci. I pazienti che avevano assunto tenofovir alafenamide avevano molta più probabilità di sperimentare un ritorno del virus rispetto a quelli che avevano assunto entecavir. Infatti, entro i primi mesi dalla sospensione, il virus ricompariva in una porzione significativamente maggiore del gruppo tenofovir alafenamide. Questi pazienti hanno anche visto un picco degli enzimi epatici e hanno richiesto un nuovo trattamento molto prima rispetto a quelli che avevano interrotto l'entecavir. Il tempo necessario affinché il virus tornasse è stato notevolmente più breve per il gruppo tenofovir alafenamide, con una mediana di sole 17 settimane, rispetto alle oltre 40 settimane del gruppo entecavir. Ciò suggerisce che la soppressione virale ottenuta con il tenofovir alafenamide potrebbe essere meno duratura una volta rimosso il farmaco quotidiano.

Quando i ricercatori hanno confrontato il tenofovir alafenamide con la versione più vecchia del farmaco tenofovir, il tenofovir disoproxil fumarato, il quadro è stato diverso. I tassi di ritorno del virus, di infiammazione del fegato e di necessità di nuovo trattamento sono stati molto simili tra questi due gruppi. Entrambi i farmaci tenofovir sono risultati peggiori dell'entecavir nel mantenere lontano il virus dopo l'interruzione del trattamento, ma non differivano significativamente tra loro. Questa scoperta è importante perché sfida l'idea che il più recente tenofovir alafenamide possa offrire un esito a lungo termine migliore. Al contrario, sembra che per i pazienti con marcatori virali attivi, il vecchio tenofovir e il nuovo tenofovir alafenamide condividano un rischio di ricaduta simile, che è superiore a quello dell'entecavir.

Lo studio ha anche esaminato cosa accadeva quando il virus tornava. Un'osservazione sorprendente è stata che i pazienti che avevano interrotto il tenofovir alafenamide avevano molta più probabilità di sperimentare la sieroreversione dell'HBeAg, il che significa che il marcatore HBeAg ricompariva nel loro sangue dopo che lo avevano precedentemente perso o dopo aver raggiunto la sieroconversione. Questo è accaduto in circa il 73 percento del gruppo tenofovir alafenamide, rispetto a circa il 51-56 percento degli altri gruppi. Questo alto tasso di perdita di controllo suggerisce che la memoria immunitaria del virus possa essere più debole dopo l'interruzione del tenofovir alafenamide, permettendo al virus di rimbalzare aggressivamente. I ricercatori hanno notato che questo rapido ritorno del virus e la perdita di controllo immunitario avvenivano nonostante i pazienti avessero soddisfatto tutti gli standard per interrompere il trattamento in sicurezza.

Per garantire che questi risultati non fossero dovuti a differenze nell'età o nelle condizioni di salute dei pazienti, i ricercatori hanno utilizzato un metodo statistico per far corrispondere i pazienti nei diversi gruppi il più possibile. Anche dopo questo attento aggiustamento, il modello è rimasto lo stesso: interrompere il tenofovir alafenamide portava a un ritorno del virus più rapido e frequente rispetto all'entecavir, ma non rispetto al tenofovir disoproxil fumarato. Lo studio ha anche identificato che l'età avanzata, certi tipi genetici del virus e livelli più elevati di marcatori virali al momento della sospensione erano fattori che aumentavano il rischio di ricaduta per tutti, indipendentemente dal farmaco assunto.

Le implicazioni di queste scoperte sono significative per il modo in cui i medici gestiscono i pazienti che desiderano interrompere il trattamento. Sebbene lo studio non abbia riscontrato che l'interruzione del tenofovir alafenamide causasse danni epatici più gravi o insufficienza epatica rispetto agli altri farmaci, l'alto tasso di ricaduta significa che i pazienti che interrompono questo farmaco devono essere monitorati molto attentamente. I ricercatori suggeriscono che, per i pazienti che interrompono il tenofovir alafenamide o il vecchio tenofovir, i primi tre mesi rappresentano una finestra critica in cui il virus è più propenso a risvegliarsi. Durante questo periodo, esami del sangue frequenti sono essenziali per intercettare precocemente il ritorno del virus e riprendere il trattamento prima che il fegato venga danneggiato. Lo studio conclude che, sebbene l'interruzione del trattamento sia un obiettivo valido per molti, la scelta del farmaco da utilizzare prima di interrompere è importante e, per i pazienti HBeAg-positivi, l'entecavir sembra offrire un percorso più stabile per rimanere liberi dalla terapia rispetto a entrambe le opzioni di tenofovir.