Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

La hepatitis B crónica es una infección persistente del hígado causada por un virus que se esconde dentro de las células hepáticas. Durante décadas, los médicos han tratado esta afección con potentes pastillas diarias que impiden que el virus se multiplique, permitiendo que el hígado sane y previniendo daños graves como el cáncer o la insuficiencia hepática. Sin embargo, estas medicinas no borran el virus por completo; simplemente lo mantienen en un sueño profundo. Debido a esto, muchos pacientes finalmente dejan de tomar las pastillas una vez que sus análisis de sangre muestran que el virus es indetectable y sus enzimas hepáticas son normales. La esperanza es que el propio sistema inmunológico del cuerpo tome el control y mantenga el virus latente para siempre. Pero para muchas personas, el virus despierta de nuevo, provocando una recaída que requiere reiniciar el tratamiento. La pregunta de qué medicamento conduce al silencio más estable y a largo plazo tras suspender la medicación se ha convertido en un rompecabezas crítico para los médicos que intentan guiar a los pacientes hacia una cura.

En un gran estudio que involucró a cientos de pacientes en Taiwán, los investigadores se propusieron comparar tres medicamentos específicos utilizados para tratar la hepatitis B: entecavir, tenofovir disoproxil fumarato y tenofovir alafenamida. Estos fármacos son todos inhibidores potentes que suprimen el virus, pero funcionan de manera ligeramente distinta. El estudio se centró en pacientes que tenían un marcador específico llamado HBeAg, que indica que el virus se está replicando activamente, y que habían dejado su medicación porque cumplían con estrictas directrices nacionales para hacerlo. Los investigadores siguieron a estos pacientes durante años después de dejar de tomar sus pastillas para ver con qué rapidez y frecuencia regresaba el virus. No solo rastrearon la reaparición del virus en la sangre, sino también si el hígado se inflamaba de nuevo y si los pacientes necesitaban comenzar a tomar medicación una segunda vez.

Los resultados revelaron una clara diferencia en cómo respondió el cuerpo tras suspender los diferentes fármacos. Los pacientes que habían estado tomando tenofovir alafenamida tenían muchas más probabilidades de experimentar un regreso del virus en comparación con aquellos que habían tomado entecavir. De hecho, en los primeros meses tras la suspensión, el virus reapareció en una proporción significativamente mayor del grupo de tenofovir alafenamida. Estos pacientes también vieron un pico en sus enzimas hepáticas y requirieron un nuevo tratamiento mucho antes que aquellos que habían suspendido el entecavir. El tiempo que tardó en regresar el virus fue notablemente más corto para el grupo de tenofovir alafenamida, con una mediana de solo 17 semanas, en comparación con las más de 40 semanas del grupo de entecavir. Esto sugiere que la supresión viral lograda por la tenofovir alafenamida podría ser menos duradera una vez que se retira la pastilla diaria.

Cuando los investigadores compararon la tenofovir alafenamida con la versión más antigua del fármaco tenofovir, el tenofovir disoproxil fumarato, el panorama fue diferente. Las tasas de regreso del virus, de inflamación hepática y de necesidad de nuevo tratamiento fueron muy similares entre estos dos grupos. Ambos fármacos de tenofovir funcionaron peor que el entecavir en términos de mantener alejado al virus tras suspender el tratamiento, pero no difirieron significativamente entre sí. Este hallazgo es importante porque desafía la idea de que el más nuevo, la tenofovir alafenamida, ofrecería un mejor resultado a largo plazo tras suspender la terapia. En cambio, parece que para pacientes con marcadores virales activos, el tenofovir más antiguo y la nueva tenofovir alafenamida comparten un riesgo de recaída similar, que es mayor que el del entecavir.

El estudio también analizó qué sucedía cuando el virus regresaba. Una observación sorprendente fue que los pacientes que habían suspendido la tenofovir alafenamida tenían muchas más probabilidades de experimentar la seroreversión de HBeAg, lo que significa que el marcador HBeAg reaparecía en su sangre después de haberlo perdido previamente o de haber logrado la seroconversión. Esto ocurrió en aproximadamente el 73 por ciento del grupo de tenofovir alafenamida, en comparación con aproximadamente el 51 al 56 por ciento de los otros grupos. Esta alta tasa de pérdida de control sugiere que la memoria del sistema inmunológico sobre el virus podría ser más débil tras suspender la tenofovir alafenamida, permitiendo que el virus rebote agresivamente. Los investigadores señalaron que este rápido regreso del virus y la pérdida de control inmunológico ocurrieron a pesar de que los pacientes habían cumplido con todos los criterios estándar para suspender el tratamiento de forma segura.

Para asegurar que estos hallazgos no se debieran simplemente a diferencias en la edad o las condiciones de salud de los pacientes, los investigadores utilizaron un método estadístico para emparejar a los pacientes en los diferentes grupos de la manera más cercana posible. Incluso después de este cuidadoso ajuste, el patrón se mantuvo igual: suspender la tenofovir alafenamida provocó un regreso del virus más rápido y frecuente en comparación con el entecavir, pero no en comparación con el tenofovir disoproxil fumarato. El estudio también identificó que la edad avanzada, ciertos tipos genéticos del virus y niveles más altos de marcadores virales al momento de suspender el tratamiento fueron factores que aumentaron el riesgo de recaída para todos, independientemente del fármaco que hubieran tomado.

Las implicaciones de estos hallazgos son significativas para la forma en que los médicos gestionan a los pacientes que desean suspender el tratamiento. Si bien el estudio no encontró que suspender la tenofovir alafenamida causara más daño hepático grave o insuficiencia hepática que los otros fármacos, la alta tasa de recaída significa que los pacientes que suspenden este medicamento deben ser vigilados muy de cerca. Los investigadores sugieren que, para los pacientes que suspenden la tenofovir alafenamida o el tenofovir más antiguo, los primeros tres meses son una ventana crítica donde es más probable que el virus despierte. Durante este tiempo, los análisis de sangre frecuentes son esenciales para detectar el regreso del virus tempranamente y reiniciar el tratamiento antes de que el hígado sufra daños. El estudio concluye que, si bien suspender el tratamiento es un objetivo válido para muchos, la elección de qué fármaco utilizar antes de suspenderlo importa, y para los pacientes con HBeAg positivo, el entecavir parece ofrecer un camino más estable para permanecer sin medicación que cualquiera de las dos opciones de tenofovir.