Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

만성 B형 간염은 간 세포 속에 숨어 있는 바이러스에 의해 발생하는 지속적인 간 감염입니다. 수십 년 동안 의사들은 이 질환을 치료하기 위해 바이러스의 증식을 막아 간이 회복되도록 돕고 암이나 간부전과 같은 심각한 손상을 예방하는 강력한 매일 복용하는 알약을 사용해 왔습니다. 그러나 이 약들은 바이러스를 완전히 제거하는 것이 아니라, 단지 바이러스를 깊은 잠에 빠뜨려 놓는 것에 불과합니다. 이 때문에 많은 환자들은 혈액 검사에서 바이러스가 검출되지 않고 간 효소 수치가 정상으로 돌아오면 결국 약 복용을 중단합니다. 그들은 자신의 면역 체계가 스스로 통제권을 잡아 바이러스를 영원히 휴면 상태로 유지할 수 있기를 희망합니다. 하지만 많은 사람들에게서 바이러스가 다시 깨어나 재발이 발생하며, 이는 다시 치료를 시작해야 하는 상황으로 이어집니다. 치료를 중단한 후 어떤 약물이 가장 안정적이고 장기적인 침묵을 유도하는가는 환자들을 완치로 이끌고자 하는 의사들에게 중요한 난제가 되었습니다.

대만에서 수백 명의 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서, 연구진은 B형 간염 치료에 사용되는 세 가지 특정 약물인 엔테카비르(entecavir), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide)를 비교하고자 했습니다. 이 약물들은 모두 바이러스를 억제하는 강력한 저해제이지만, 작동 방식은 약간씩 다릅니다. 연구는 바이러스가 활발히 복제되고 있음을 나타내는 지표인 HBeAg 양성 환자들을 대상으로 했으며, 이들은 엄격한 국가 가이드라인을 충족하여 약물 복용을 중단한 환자들이었습니다. 연구진은 약 복용을 중단한 후 환자들을 수년간 추적 관찰하여 바이러스가 얼마나 빨리, 그리고 얼마나 자주 다시 나타나는지를 조사했습니다. 그들은 혈액 내 바이러스의 재출현뿐만 아니라, 간에 다시 염증이 생기는지, 그리고 환자들이 두 번째로 약물 복용을 다시 시작해야 하는지도 추적했습니다.

결과는 약물을 중단한 후 신체가 서로 다른 약물에 어떻게 반응하는지에 대해 명확한 차이를 보여주었습니다. 테노포비르 알라페나미드를 복용했던 환자들은 엔테카비르를 복용했던 환자들에 비해 바이러스가 다시 나타날 가능성이 훨씬 높았습니다. 실제로 약을 끊은 후 첫 몇 달 이내에 테노포비르 알라페나미드 그룹에서 바이러스가 재출현하는 비율이 유의미하게 더 높았습니다. 이 환자들은 또한 간 효소 수치가 급등했으며 엔테카비르를 중단한 사람들보다 훨씬 더 빨리 재치료를 필요로 했습니다. 바이러스가 돌아오는 데 걸린 시간은 테노포비르 알라페나미드 그룹이 중앙값 기준으로 단 17주였던 반면, 엔테카비르 그룹은 40주 이상이 걸려 눈에 띄게 짧았습니다. 이는 테노포비르 알라페나미드에 의한 바이러스 억제가 매일 먹는 알약을 제거했을 때 지속력이 더 낮을 수 있음을 시사합니다.

연구진이 테노포비르 알라페나미드를 이전 버전의 테노포비르 약물인 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 비교했을 때, 양상은 달랐습니다. 바이러스가 돌아오는 비율, 간 염증 발생, 그리고 재치료 필요성 측면에서 이 두 그룹 사이에는 매우 유사한 결과가 나타났습니다. 두 테노포비르 약물 모두 엔테카비르에 비해서는 치료 중단 후 바이러스를 억제하는 능력이 떨어졌지만, 서로 간에는 유의미한 차이가 없었습니다. 이러한 발견은 새로운 약물인 테노포비르 알라페나미드가 치료 중단 후 더 나은 장기적 결과를 제공할 것이라는 생각을 반박한다는 점에서 중요합니다. 대신, 활성 바이러스 표지를 가진 환자들에게 있어 구형 테노포비르와 신형 테노포비르 알라페나미드는 동일하게 높은 재발 위험을 공유하는 것으로 보이며, 이는 엔테카비르보다 높은 수준입니다.

또한 연구는 바이러스가 돌아왔을 때 어떤 일이 일어나는지도 살펴보았습니다. 주목할 만한 관찰 결과는, 테노포비르 알라페나미드를 중단한 환자들이 HBeAg 혈청 전환(seroreversion)을 경험할 확률이 훨씬 높았다는 점입니다. 즉, 이전에 HBeAg 표지를 잃었거나 혈청 전환을 달성했던 환자들에게서 HBeAg 표지가 다시 나타난 것입니다. 이는 테노포비르 알라페나미드 그룹에서 약 73%의 비율로 발생했는데, 이는 다른 그룹의 약 51~56%와 비교되는 수치입니다. 이러한 높은 통제력 상실률은 테노포비르 알라페나미드 중단 후 면역 체계의 기억력이 더 약해져 바이러스가 공격적으로 재발할 수 있음을 시사합니다. 연구진은 환자들이 안전하게 치료를 중단하기 위한 모든 표준 기준을 충족했음에도 불구하고, 이러한 빠른 바이러스 재출현과 면역 통제력 상실이 일어났다는 점에 주목했습니다.

연구진은 이러한 결과가 환자들의 연령이나 건강 상태 차이로 인한 것이 아님을 보장하기 위해, 통계적 방법을 사용하여 각 그룹의 환자들을 최대한 유사하게 맞추었습니다. 이러한 세심한 조정을 거친 후에도 패턴은 동일했습니다. 테노포비르 알라페나미드를 중단하는 것은 엔테카비르에 비해서는 더 빠르고 빈번한 바이러스 재출현을 초래했지만, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트에 비해서는 그렇지 않았습니다. 또한 연구는 고령, 특정 바이러스 유전자 유형, 그리고 약물 중단 당시의 높은 바이러스 표지 수치가 어떤 약물을 사용했는지와 관계없이 모두에게 재발 위험을 높이는 요인임을 확인했습니다.

이러한 발견의 함의는 의사들이 치료 중단을 원하는 환자들을 관리하는 방식에 있어 매우 중요합니다. 본 연구는 테노포비르 알라페나미드 중단이 다른 약물들보다 더 심각한 간 손상이나 간부전을 유발한다는 결과는 찾아내지 못했지만, 높은 재발률 때문에 이 약물을 중단하는 환자들은 매우 면밀한 관찰이 필요합니다. 연구진은 테노포비르 알라페나미드나 구형 테노포비르를 중단한 환자들에게 있어 첫 3개월이 바이러스가 깨어날 가능성이 가장 높은 결정적인 시기라고 제안합니다. 이 기간에는 바이러스의 재출현을 조기에 포착하고 간이 손상되기 전에 치료를 다시 시작하기 위해 빈번한 혈액 검사가 필수적입니다. 연구는 치료 중단이 많은 이들에게 유효한 목표이지만, 치료를 중단하기 전 어떤 약물을 선택하느냐가 중요하며, HBeAg 양성 환자들에게는 엔테카비르가 두 가지 테노포비르 옵션보다 약물 없이 지낼 수 있는 더 안정적인 경로를 제공하는 것으로 보인다고 결론지었습니다.