Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

慢性B型肝炎は、肝細胞の中に潜むウイルスによって引き起こされる肝臓の持続感染症です。数十年にわたり、医師はこの疾患に対し、ウイルスの増殖を抑える強力な経口薬で治療してきました。これにより肝臓の治癒を促し、癌や肝不全といった深刻な損傷を防いでいます。しかし、これらの薬はウイルスを完全に消し去るものではなく、単にウイルスを深い眠りにつかせているに過ぎません。そのため、多くの患者は、血液検査でウイルスが検出されず、肝酵素が正常値になったことを確認すると、服用を中止します。体自身の免疫系が引き継ぎ、ウイルスを永遠に休止状態に保つことを期待してのことです。しかし、多くの人々にとって、ウイルスは再び目覚めてしまい、再発に至って治療の再開を余儀なくされます。どの薬が、服用中止後に最も安定した長期的な沈黙をもたらすのかという問いは、患者を完治へと導こうとする医師たちにとって、極めて重要なパズルとなっています。

台湾における数百人の患者を対象とした大規模な研究において、研究者たちはB型肝炎治療に使用される3つの特定の薬剤、エンテカビル、テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩（TDF）、およびテノホビル アラフェナミド（TAF）を比較することに乗り出しました。これらの薬はいずれもウイルスを抑制する強力な阻害剤ですが、その仕組みはわずかに異なります。研究は、ウイルスが活発に複製していることを示すHBeAgという特定のマーカーを持ち、国の厳格なガイドラインに従って服薬を中止した患者に焦点を当てました。研究者たちは、服用を止めた後の患者を数年間にわたって追跡し、ウイルスがいかに早く、またどの程度の頻度で再出現するかを調査しました。彼らは、血液中へのウイルスの再出現だけでなく、肝臓が再び炎症を起こしたか、そして患者が二度目の投薬を必要としたかどうかについても追跡しました。

結果は、服薬中止後の身体の反応において、明確な違いを明らかにしました。テノホビル アラフェナミドを服用していた患者は、エンテカビルを服用していた患者と比較して、ウイルスの再出現が非常に起こりやすいことが分かりました。実際、服用中止後数ヶ月以内に、テノホビル アラフェナミド群では、より多くの割合でウイルスが再出現しました。これらの患者は肝酵素の急上昇も見られ、エンテカビルを中止した患者よりもはるかに早く再治療が必要となりました。ウイルスが戻るまでの期間は、エンテカビル群が40週以上であったのに対し、テノホビル アラフェナミド群では中央値でわずか17週と、著しく短くなっていました。このことは、テノホビル アラフェナミドによるウイルス抑制は、日々の服用を取り除いた後の持続性が低い可能性を示唆しています。

研究者がテノホビル アラフェナミドを、古いタイプのテノホビル製剤であるテノホビル ジソプロキシル フマル酸塩と比較したところ、状況は異なっていました。ウイルスの再出現率、肝炎症、および再治療の必要性については、これら2つのグループ間で非常に似通っていました。両方のテノホビル製剤は、服用中止後のウイルス排除の維持という点において、エンテカビルよりも成績が悪かったものの、両者の間に有意な差はありませんでした。この知見は、新しい方のテノホビル アラフェナミドが、治療中止後の長期的な転帰をより良くするという考えに疑問を投げかけるものです。むしろ、HBeAg陽性の患者にとって、古いタイプのテノホビルと新しいタイプのテノホビル アラフェナミドは、再発のリスクを共有しており、それはエンテカビルのリスクよりも高いことが示されました。

また、研究ではウイルスが戻った際に何が起きたかも調査されました。驚くべき観察結果として、テノホビル アラフェナミドを中止した患者は、HBeAgの血清転換（セロコンバージョン）が起こった後に、HBeAgマーカーが再び血液中に現れる「HBeAg血清再陽転化」を起こす確率が非常に高いことが分かりました。これは、テノホビル アラフェナミド群の約73％で発生しており、他のグループの約51〜56％と比較して高い数値でした。このコントロール喪失の高い割合は、テノホビル アラフェナミド服用後の免疫系の記憶がより弱く、ウイルスが攻撃的にリバウンドすることを許してしまう可能性を示唆しています。研究者らは、この急速なウイルスの再出現と免疫制御の喪失は、患者が治療を安全に中止するための標準的な基準をすべて満たしていたにもかかわらず起こったと指摘しています。

これらの知見が、患者の年齢や健康状態の違いによるものではないことを確実にするため、研究者たちは統計的な手法を用いて、異なるグループ間の患者を可能な限り密接にマッチングさせました。この慎重な調整を行ってもなお、パターンは変わりませんでした。すなわち、テノホビル アラフェナミドの中止は、エンテカビルと比較して、より速く、より頻繁なウイルスの再出現を招きましたが、テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩との間では差がありませんでした。また、研究では、高齢、特定のウイルスの遺伝子型、および服用中止時のウイルスマーカーの高値が、どの薬を服用していたかにかかわらず、全員にとって再発リスクを高める要因であることを特定しました。

これらの知見が持つ意味は重大です。医師が治療中止を希望する患者を管理する方法に影響を与えるからです。本研究では、テノホビル アラフェナミドの中止が、他の薬剤と比較してより深刻な肝損傷や肝不全を引き起こすという結果は見られませんでしたが、再発率が高いことから、この薬を中止する患者は非常に注意深く観察する必要があります。研究者らは、テノホビル アラフェナミドまたは古いタイプのテノホビルを中止した患者にとって、最初の3ヶ月間が、ウイルスが目覚める可能性が最も高い重要な期間であると示唆しています。この期間中、ウイルスが戻るのを早期に捉え、肝臓に害が及ぶ前に治療を再開するためには、頻繁な血液検査が不可欠です。結論として、治療の中止は多くの患者にとって正当な目標ではありますが、中止する前にどの薬を使用するかは重要であり、HBeAg陽性の患者にとっては、エンテカビルがテノホビル系の選択肢よりも、薬に頼らない状態を維持するための、より安定した道を提供すると考えられます。