Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

A hepatite B crónica é uma infeção persistente do fígado causada por um vírus que se esconde dentro das células hepáticas. Durante décadas, os médicos têm tratado esta condição com comprimidos diários potentes que impedem o vírus de se multiplicar, permitindo que o fígado recupere e prevenindo danos graves como o cancro ou a insuficiência hepática. No entanto, estes medicamentos não apagam o vírus completamente; eles apenas o mantêm num sono profundo. Por causa disso, muitos pacientes acabam por parar de tomar os comprimidos assim que os seus exames de sangue mostram que o vírus está indetetável e as suas enzimas hepáticas estão normais. A esperança é que o próprio sistema imunitário do corpo assuma o controlo e mantenha o vírus dormente para sempre. Mas, para muitas pessoas, o vírus acorda novamente, levando a uma recaída que exige o reinício do tratamento. A questão de qual medicamento leva ao silêncio mais estável e de longo prazo após a interrupção tornou-se um enigma crítico para os médicos que tentam guiar os pacientes em direção a uma cura.

Num grande estudo envolvendo centenas de pacientes em Taiwan, os investigadores procuraram comparar três medicamentos específicos usados para tratar a hepatite B: entecavir, tenofovir disoproxil fumarate e tenofovir alafenamide. Estes fármacos são todos inibidores potentes que suprimem o vírus, mas funcionam de forma ligeiramente diferente. O estudo focou-se em pacientes que tinham um marcador específico chamado HBeAg, que indica que o vírus está a replicar-se ativamente, e que tinham interrompido a medicação porque preencheram diretrizes nacionais rigorosas para o fazer. Os investigadores acompanharam estes pacientes durante anos após pararem de tomar os seus comprimidos para ver quão rapidamente e com que frequência o vírus retornava. Eles monitorizaram não apenas o reaparecimento do vírus no sangue, mas também se o fígado ficava inflamado novamente e se os pacientes precisavam de iniciar a medicação uma segunda vez.

Os resultados revelaram uma diferença clara na forma como o corpo respondeu após a interrupção dos diferentes fármacos. Pacientes que tinham tomado tenofovir alafenamide tiveram muito mais probabilidade de experienciar um retorno do vírus em comparação com aqueles que tinham tomado entecavir. De facto, nos primeiros meses após a interrupção, o vírus reapareceu numa proporção significativamente maior no grupo do tenofovir alafenamide. Estes pacientes também viram as suas enzimas hepáticas dispararem e necessitaram de retratamento muito mais cedo do que aqueles que tinham interrompido o entecavir. O tempo que levou para o vírus retornar foi notavelmente mais curto para o grupo do tenofovir alafenamide, com a mediana de apenas 17 semanas, comparada com mais de 40 semanas para o grupo do entecavir. Isto sugere que a supressão viral alcançada pelo tenofovir alafenamide pode ser menos duradoura uma vez que o comprimido diário é removido.

Quando os investigadores compararam o tenofovir alafenamide com a versão mais antiga do fármaco tenofovir, o tenofovir disoproxil fumarate, o cenário foi diferente. As taxas de retorno do vírus, de inflamação do fígado e de necessidade de retratamento foram muito semelhantes entre estes dois grupos. Ambos os fármacos de tenofovir tiveram um desempenho pior do que o entecavir no que diz respeito a manter o vírus afastado após a interrupção do tratamento, mas não diferiram significativamente entre si. Esta descoberta é importante porque desafia a ideia de que o mais recente tenofovir alafenamide ofereceria um melhor desfecho a longo prazo após a interrupção da terapia. Em vez disso, parece que, para pacientes com marcadores virais ativos, o tenofovir mais antigo e o novo tenofovir alafenamide partilham um risco de recaída semelhante, que é superior ao do entecavir.

O estudo também analisou o que aconteceu quando o vírus retornou. Uma observação marcante foi que os pacientes que tinham interrompido o tenofovir alafenamide tinham muito mais probabilidade de experienciar a sororeversão do HBeAg, o que significa que o marcador HBeAg reapareceu no seu sangue após terem perdido o mesmo ou alcançado a soroconversão. Isto aconteceu em cerca de 73 por cento do grupo do tenofovir alafenamide, comparado com aproximadamente 51 a 56 por cento nos outros grupos. Esta elevada taxa de perda de controlo sugere que a memória imunológica do corpo em relação ao vírus pode ser mais fraca após a interrupção do tenofovir alafenamide, permitindo que o vírus rebata agressivamente. Os investigadores observaram que este retorno rápido do vírus e a perda de controlo imunitário aconteceram mesmo que os pacientes tivessem cumprido todos os critérios padrão para interromper o tratamento de forma segura.

Para garantir que estas descobertas não se deviam apenas a diferenças na idade ou nas condições de saúde dos pacientes, os investigadores utilizaram um método estatístico para parear os pacientes nos diferentes grupos da forma mais próxima possível. Mesmo após este ajuste cuidadoso, o padrão permaneceu o mesmo: interromper o tenofovir alafenamide levou a um retorno mais rápido e frequente do vírus em comparação com o entecavir, mas não em comparação com o tenofovir disoproxil fumarate. O estudo também identificou que a idade mais avançada, certos tipos genéticos do vírus e níveis mais elevados de marcadores virais no momento da interrupção foram fatores que aumentaram o risco de recaída para todos, independentemente de qual fármaco tivessem tomado.

As implicações destas descobertas são significativas para a forma como os médicos gerem os pacientes que desejam interromper o tratamento. Embora o estudo não tenha encontrado que a interrupção do tenofovir alafenamide causasse danos hepáticos mais graves ou insuficiência hepática do que os outros fármacos, a elevada taxa de recaída significa que os pacientes que interrompem esta medicação precisam de ser vigiados muito de perto. Os investigadores sugerem que, para pacientes que interrompem o tenofovir alafenamide ou o tenofovir mais antigo, os primeiros três meses são uma janela crítica onde o vírus tem maior probabilidade de acordar. Durante este período, exames de sangue frequentes são essenciais para detetar o retorno do vírus precocemente e reiniciar o tratamento antes que o fígado seja prejudicado. O estudo conclui que, embora interromper o tratamento seja um objetivo válido para muitos, a escolha de qual fármaco utilizar antes da interrupção importa e, para pacientes HBeAg-positivos, o entecavir parece oferecer um caminho mais estável para permanecer sem medicação do que qualquer uma das opções de tenofovir.