Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

Chronische hepatitis B is een aanhoudende infectie van de lever veroorzaakt door een virus dat zich binnenin de levercellen verstopt. Decennialang hebben artsen deze aandoening behandeld met krachtige dagelijkse pillen die het virus de vermogen om te vermenigvuldigen ontnemen, waardoor de lever kan herstellen en ernstige schade zoals kanker of leverfalen wordt voorkomen. Deze medicijnen wissen het virus echter niet volledig uit; ze houden het slechts in een diepe slaap. Daarom stoppen veel patiënten uiteindelijk met het slikken van de pillen zodra hun bloedwaarden laten zien dat het virus ondetecteerbaar is en hun leverenzymen normaal zijn. De hoop is dat het eigen immuunsysteem van het lichaam dan het overneemt en het virus voor altijd latent houdt. Maar bij veel mensen wordt het virus weer wakker, wat leidt tot een terugval die het herstarten van de behandeling vereist. De vraag welke medicatie leidt tot de meest stabiele, langdurige stilte na het stoppen, is een cruciaal puzzelstuk geworden voor artsen die patiënten naar een genezing willen begeleiden.

In een grote studie onder honderden patiënten in Taiwan zetten onderzoekers zich in om drie specifieke medicijnen die worden gebruikt bij de behandeling van hepatitis B te vergelijken: entecavir, tenofovir disoproxil fumarate en tenofovir alafenamide. Al deze medicijnen zijn krachtige remmers die het virus onderdrukken, maar ze werken iets verschillend. De studie richtte zich op patiënten die een specifieke marker hadden, genaamd HBeAg, wat aangeeft dat het virus actief repliceert, en die gestopt waren met hun medicatie omdat zij voldeden aan strikte nationale richtlijnen hiervoor. De onderzoekers volgden deze patiënten jarenlang nadat zij gestopt waren met hun pillen om te zien hoe snel en hoe vaak het virus terugkeerde. Ze volgden niet alleen de verschijning van het virus in het bloed, maar ook of de lever opnieuw ontstoken raakte en of patiënten een tweede keer medicatie moesten gaan slikken.

De resultaten toonden een duidelijk verschil in hoe het lichaam reageerde na het stoppen met de verschillende medicijnen. Patiënten die tenofovir alafenamide hadden genomen, hadden een veel grotere kans om een terugkeer van het virus te ervaren vergeleken met degenen die entecavir hadden genomen. Sterker nog, binnen de eerste maanden na het stoppen verscheen het virus in een aanzienlijk groter deel van de tenofovir alafenamide-groep. Deze patiënten zagen ook hun leverenzymen pieken en hadden veel eerder opnieuw behandeling nodig dan degenen die met entecavir waren gestopt. De tijd die het kostte voordat het virus terugkeerde, was opvallend korter voor de tenofovir alafenamide-groep, met een mediaan van slechts 17 weken, vergeleken met meer dan 40 weken voor de entecavir-groep. Dit suggereert dat de virale onderdrukking bereikt door tenofovir alafenamide minder duurzaam kan zijn zodra de dagelijkse pil wordt weggenomen.

Wanneer de onderzoekers tenofovir alafenamide vergeleken met de oudere versie van het tenofovir-medicijn, tenofovir disoproxil fumarate, was het beeld anders. De percentages van terugkerend virus, ontsteking van de lever en de noodzaak voor herbehandeling waren zeer vergelijkbaar tussen deze twee groepen. Beide tenofovir-medicijnen presteerden slechter dan entecavir wat betreft het buiten de deur houden van het virus na het stoppen met de behandeling, maar ze verschilden niet significant van elkaar. Deze bevinding is belangrijk omdat het de gedachte uitdaagt dat het nieuwere tenofovir alafenamide een betere langetermijnuitkomst zou bieden na het stoppen met de therapie. In plaats daarvan lijkt het erop dat voor patiënten met actieve virale markers de oudere tenofovir en de nieuwere tenofovir alafenamide een vergelijkbaar risico op terugval delen, wat hoger is dan dat van entecavir.

De studie keek ook naar wat er gebeurde wanneer het virus terugkeerde. Een opmerkelijke observatie was dat patiënten die gestopt waren met tenofovir alafenamide veel vaker HBeAg-seroreversie vertoonden, wat betekent dat de HBeAg-marker opnieuw in hun bloed verscheen nadat zij deze eerder hadden verloren of seroconversie hadden bereikt. Dit gebeurde bij ongeveer 73 procent van de tenofovir alafenamide-groep, vergeleken met ongeveer 51 tot 56 procent in de andere groepen. Deze hoge mate van controleverlies suggereert dat het geheugen van het immuunsysteem voor het virus zwakker kan zijn na het stoppen met tenofovir alafenamide, waardoor het virus agressief kan terugkeren. De onderzoekers merkten op dat deze snelle terugkeer van het virus en het verlies van immuuncontrole plaatsvonden, zelfs hoewel de patiënten aan alle standaardcriteria hadden voldaan om de behandeling veilig te kunnen stoppen.

Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen niet louter te wijten waren aan verschillen in de leeftijd of de gezondheidstoestand van de patiënten, gebruikten de onderzoekers een statistische methode om de patiënten in de verschillende groepen zo nauwkeurig mogelijk met elkaar te matchen. Zelfs na deze zorgvuldige aanpassing bleef het patroon hetzelfde: stoppen met tenofovir alafenamide leidde tot een snellere en frequentere terugkeer van het virus vergeleken met entecavir, maar niet vergeleken met tenofovir disoproxil fumarate. De studie identificeerde ook dat oudere leeftijd, bepaalde genetische typen van het virus en hogere niveaus van virale markers op het moment van stoppen factoren waren die het risico op terugval voor iedereen vergrootten, ongeacht welk medicijn zij hadden gebruikt.

De implicaties van deze bevindingen zijn aanzienlijk voor de manier waarop artsen patiënten beheren die willen stoppen met de behandeling. Hoewel de studie niet vond dat stoppen met tenofovir alafenamide voor meer ernstige leverschade of leverfalen zorgde dan de andere medicijnen, betekent het hoge percentage terugvallen dat patiënten die stoppen met dit medicijn zeer nauwlettend gevolgd moeten worden. De onderzoekers suggereren dat voor patiënten die stoppen met tenofovir alafenamide of de oudere tenofovir, de eerste drie maanden een kritieke periode zijn waarin het virus het meest waarschijnlijk weer wakker wordt. Tijdens deze periode zijn frequente bloedtests essentieel om de terugkeer van het virus vroegtijdig op te merken en de behandeling te herstarten voordat de lever schade oploopt. De studie concludeert dat hoewel stoppen met de behandeling een legitiem doel is voor veel mensen, de keuze van welk medicijn men gebruikt vóór het stoppen ertoe doet, en voor HBeAg-positieve patiënten lijkt entecavir een stabieler pad te bieden om zonder medicatie verder te gaan dan beide tenofovir-opties.