Higher Relapse Rate After stopping Tenofovir Alafenamide Compared With Entecavir; but not Tenofovir Disoproxil Fumarate in HBeAg-Positive Patients

Chronische Hepatitis B ist eine persistierende Leberinfektion, die durch ein Virus verursacht wird, das sich in den Leberzellen versteckt. Seit Jahrzehnten behandeln Ärzte diesen Zustand mit starken täglichen Tabletten, die das Virus daran hindern, sich zu vermehren, wodurch die Leber heilen kann und schwere Schäden wie Krebs oder Leberversagen verhindert werden. Diese Medikamente löschen das Virus jedoch nicht vollständig aus; sie halten es lediglich in einem tiefen Schlaf. Aus diesem Grund setzen viele Patienten die Tabletten ab, sobald ihre Bluttests zeigen, dass das Virus nicht mehr nachweisbar ist und ihre Leberenzyme normal sind. Die Hoffnung ist, dass das körpereigene Immunsystem dann die Kontrolle übernimmt und das Virus dauerhaft im Ruhezustand hält. Doch bei vielen Menschen wacht das Virus wieder auf, was zu einem Rückfall führt, der eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich macht. Die Frage, welches Medikament zu dem stabilsten, langfristigen Schweigen führt, nachdem die Einnahme gestoppt wurde, ist zu einem entscheidenden Rätsel für Ärzte geworden, die versuchen, Patienten den Weg zu einer Heilung zu weisen.

In einer großen Studie mit Hunderten von Patienten in Taiwan setzten sich Forscher zum Ziel, drei spezifische Medikamente zu vergleichen, die zur Behandlung von Hepatitis B eingesetzt werden: Entecavir, Tenofovir-Disoproxil-Fumarat und Tenofovir-Alafenamid. All diese Medikamente sind hochwirksame Inhibitoren, die das Virus unterdrücken, aber sie wirken leicht unterschiedlich. Die Studie konzentrierte sich auf Patienten, die einen spezifischen Marker namens HBeAg aufwiesen, was darauf hindeutet, dass das Virus aktiv repliziert, und die ihre Medikation gestoppt hatten, weil sie die strengen nationalen Richtlinien dafür erfüllten. Die Forscher verfolgten diese Patienten über Jahre hinweg nach dem Absetzen ihrer Pillen, um zu sehen, wie schnell und wie häufig das Virus zurückkehrte. Sie verfolgten dabei nicht nur das Wiederauftreten des Virus im Blut, sondern auch, ob die Leber erneut entzündet wurde und ob Patienten eine zweite Behandlung benötigten.

Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied darin, wie der Körper nach dem Absetzen der verschiedenen Medikamente reagierte. Patienten, die Tenofovir-Alafenamid eingenommen hatten, neigten viel eher dazu, eine Rückkehr des Virus zu erleben, als diejenigen, die Entecavir eingenommen hatten. Tatsächlich trat das Virus in der Tenofovir-Alafenamid-Gruppe innerhalb der ersten Monate nach dem Absetzen bei einem signifikant größeren Anteil der Gruppe wieder auf. Diese Patienten erlebten auch einen Anstieg der Leberenzyme und benötigten viel früher eine erneute Behandlung als diejenigen, die Entecavir abgesetzt hatten. Die Zeit bis zur Rückkehr des Virus war für die Tenofovir-Alafenamid-Gruppe deutlich kürzer, mit einem Median von nur 17 Wochen, verglichen mit über 40 Wochen in der Entecavir-Gruppe. Dies deutet darauf hin, dass die durch Tenofovir-Alafenamid erreichte virale Suppression nach dem Entfernen der täglichen Tablette weniger dauerhaft sein könnte.

Als die Forscher Tenofovir-Alafenamid mit der älteren Version des Tenofovir-Medikaments, Tenofovir-Disoproxil-Fumarat, verglichen, sah das Bild anders aus. Die Raten der Rückkehr des Virus, der Entzündung der Leber und der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung waren zwischen diesen beiden Gruppen sehr ähnlich. Beide Tenofovir-Medikamente schnitten hinsichtlich des Fernhaltens des Virus nach dem Absetzen der Therapie schlechter ab als Entecavir, unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. Dieser Befund ist wichtig, da er die Vorstellung infrage stellt, dass das neuere Tenofovir-Alafenamid ein besseres langfristiges Ergebnis nach dem Absetzen der Therapie bieten würde. Stattdessen scheint es, dass für Patienten mit aktiven viralen Markern das ältere Tenofovir und das neuere Tenofovir-Alafenamid ein ähnliches Risiko eines Rückfalls teilen, das höher ist als bei Entecavir.

Die Studie untersuchte auch, was geschah, wenn das Virus zurückkehrte. Eine auffällige Beobachtung war, dass Patienten, die Tenofovir-Alafenamid abgesetzt hatten, viel wahrscheinlicher eine HBeAg-Seroreversion erlebten, was bedeutet, dass der HBeAg-Marker in ihrem Blut wieder auftauchte, nachdem sie ihn zuvor verloren oder eine Serokonversion erreicht hatten. Dies geschah bei etwa 73 Prozent der Tenofovir-Alafenamid-Gruppe, im Vergleich zu etwa 51 bis 56 Prozent in den anderen Gruppen. Diese hohe Rate des Kontrollverlusts deutet darauf hin, dass das Gedächtnis des Immunsystems an das Virus nach dem Absetzen von Tenofovir-Alafenid schwächer sein könnte, was eine aggressive Rückkehr des Virus ermöglicht. Die Forscher stellten fest, dass diese schnelle Rückkehr des Virus und der Verlust der Immunkontrolle selbst dann auftraten, als die Patienten alle Standardkriterien für ein sicheres Absetzen der Behandlung erfüllt hatten.

Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse nicht lediglich auf Unterschiede im Alter oder im Gesundheitszustand der Patienten zurückzuführen waren, verwendeten die Forscher eine statistische Methode, um die Patienten in den verschiedenen Gruppen so genau wie möglich abzugleichen. Selbst nach dieser sorgfältigen Anpassung blieb das Muster gleich: Das Absetzen von Tenofovir-Alafenamid führte zu einer schnelleren und häufigeren Rückkehr des Virus im Vergleich zu Entecavir, aber nicht im Vergleich zu Tenofovir-Disoproxil-Fumarat. Die Studie identifizierte zudem, dass höheres Alter, bestimmte genetische Typen des Virus und höhere Werte der viralen Marker zum Zeitpunkt des Absetzens Faktoren waren, die das Risiko eines Rückfalls für alle erhöhten, unabhängig davon, welches Medikament sie eingenommen hatten.

Die Auswirkungen dieser Erkenntnisse sind bedeutend für die Art und Weise, wie Ärzte Patienten verwalten, die eine Behandlungsunterbrechung wünschen. Obwohl die Studie nicht fand, dass das Absetzen von Tenofovir-Alafenid zu schwereren Leberschäden oder Leberversagen führte als die anderen Medikamente, bedeutet die hohe Rückfallrate, dass Patienten, die dieses Medikament absetzen, sehr genau beobachtet werden müssen. Die Forscher legen nahe, dass für Patienten, die Tenofovir-Alafenid oder das ältere Tenofovir absetzen, die ersten drei Monate ein kritisches Zeitfenster darstellen, in dem das Virus am wahrscheinlichsten erwacht. Während dieser Zeit sind häufige Bluttests unerlässlich, um die Rückkehr des Virus frühzeitig zu erfassen und die Behandlung wieder aufzunehmen, bevor die Leber geschädigt wird. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Absetzen der Behandlung zwar ein legitimes Ziel für viele ist, die Wahl des Medikaments vor dem Absetzen jedoch entscheidend ist, und dass für HBeAg-positive Patienten Entecavir offenbar einen stabileren Weg bietet, um ohne Medikamente auszukommen, als beide Tenofovir-Optionen.