First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

داخل كل خلية حية، يعمل فريق من المساعدين الجزيئيين بلا كلل لضمان أن البروتينات —وهي اللبنات الأساسية للحياة— تنطوي لتتخذ أشكالها الصحيحة وتظل على هذا النحو. ولولا وجود هؤلاء المساعدين، لتشابكت البروتينات وفشلت، مما يؤدي إلى خلل في وظائف الخلية. أحد أهم هؤلاء المساعدين هو بروتين يسمى Hsp90. وبينما يعد هذا البروتين ضرورياً لوظائف الخلايا الطبيعية، فإن الخلايا السرطانية غالباً ما تختطف Hsp90 لتبقى على قيد الحياة وتنمو، مستخدمة إياه لحماية البروتينات التي تدفع انقسامها غير المنضبط. وبسبب ذلك، أملاً العلماء طويلاً في إيجاد طريقة لرؤية مكان نشاط Hsp90 بدقة داخل الجسم. فإذا استطاع الأطباء التقاط صورة لهؤلاء المساعدين الجزيئيين، فسيتمكنون من فهم كيفية سلوك الورم وما إذا كان العلاج المصمم لحظر Hsp90 يصل بالفعل إلى هدفه.

لسنوات، حاول الباحثون إنشاء كاميرا خاصة لداخل الجسم، باستخدام تقنية تسمى التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET). تتضمن هذه الطريقة حقن كمية ضئيلة من مادة مشعة تلتصق بأهداف محددة، مما يسمح لجهاز الماسح الضوئي برؤية أين تذهب. ومع ذلك، كان إنشاء كاميرا تعمل بشكل جيد لـ Hsp90 أمراً صعباً. فقد أدت العديد من المحاولات السابقة إلى صور ضبابية للغاية، أو اختفت المادة المستخدمة في الكاميرا من الجسم بسرعة كبيرة، أو علقت في أماكن خاطئة، مثل الكبد أو الكلى، مما جعل رؤية الورم أمراً صعباً. وقد ظل البحث عن صورة واضحة وموثوقة لـ Hsp90 في كل من السرطان والدماغ يمثل تحدياً كبيراً في العلوم الطبية.

لقد ألقى فريق من الباحثين في جامعة KU Leuven في بلجيكا نظرة جديدة على هذه المشكلة من خلال اختبار جزيء مرشح جديد يسمى [11C]Onalespib. هذا الجزيء هو نسخة معدلة من دواء معروف بالفعل بقدرته على حظر Hsp90، وقد صُمم خصيصاً ليكون مرئياً لجهاز التصوير بالـ PET. أراد العلماء معرفة ما إذا كان هذا المتتبع الجديد يمكنه بنجاح العثور على Hsp90 والالتصاق به في الحيوانات الحية، وما إذا كان بإمكانه عبور الحاجز الدموي الدماغي لتصوير الدماغ، وهي منطقة تُعرف بصعوبة مسحها. ولمعرفة ذلك، قاموا أولاً بإنشاء النسخة المشعة من الجزيء في مختبرهم، مع ضمان نقائها وأمانها للاستخدام. ثم اختبروا مدى قدرة هذا المتتبع على الالتصاق بـ Hsp90 في شرائح من الأنسجة من أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك أورام الثدي والدماغ والبروستاتا، وكذلك في أنسجة الدماغ السليمة.

كانت النتائج من شرائح الأنسجة مشجعة. فعندما وضع الباحثون المتتبع المشع على هذه الشرائح الرقيقة، ارتبط بقوة ببروتينات Hsp90. ولإثبات أن هذا الارتباط كان نوعياً وليس مجرد التصاق عشوائي، أضافوا مثبطات أخرى معروفة لـ Hsp90 إلى الخليط. وعند وجود هذه المثبطات، لم يعد بإمكان المتتبع المشع الالتصاق، مما أكد أنه يستهدف بالفعل المساعد الجزيئي الصحيح. وقد نجح هذا الأمر جيداً عبر جميع أنواع السرطان التي تم اختبارها وحتى في أنسجة الدماغ السليمة، مما يشير إلى أن الجزيء يمتلك الشكل المناسب لإيجاد هدفه. كما اختبر الباحثون الجزيء على خلايا سرطانية حية في طبق، حيث امتصته الخلايا بطريقة يمكن إيقافها بإضافة المثبطات، مما أكد قدرته على إيجاد HspH90.

ومع ذلك، عندما انتقل الباحثون من منصة المختبر إلى الفئران الحية، أصبح المشهد أكثر تعقيداً. فقد حقنوا المتتبع في فئران نمت فيها أورام بشرية وراقبوا مساره باستخدام ماسح PET الضوئي. وفي الفئران المصابة بأورام دماغية، لم يدخل المتتبع إلى الدماغ بأي كمية تذكر؛ بل بقي معظمه في الدم وفي أعضاء التصفية في الجسم، مثل الكلى والكبد، وهو مسار شائع يتخلص من خلاله الجسم من المواد الغريبة. وبينما ظهر المتتبع في أنسجة الدماغ عندما فحصوا الشرائح تحت المجهر، إلا أنه فشل في عبور الحاجز الدموي الدماغي في الحيوان الحي. وهذا تمييز جوهري، حيث يشير إلى أنه بينما يمكن للجزيء الارتباط بـ Hsp90 في الدماغ، فإنه لا يستطيع الوصول إلى هناك بمفرده عند حقنه في مجرى الدم.

كما كشفت الدراسة أن الجزيء يتفكك بسرعة كبيرة بمجرد دخوله إلى مجرى الدم. ففي غضون عشر دقائق فقط من الحقن، بقي أقل من ربع المتتبع في شكله الأصلي السليم؛ حيث تحول الباقي بالفعل إلى نواتج كيميائية مختلفة بواسطة الجسم. وهذا التغير السريع يفسر سبب عدم تراكم المتتبع بشكل جيد في الأورام أو الدماغ. وفي الفئران المصابة بأورام دماغية، أظهر المتتبع كمية متوسطة فقط من الامتصاص، بينما كان الامتصاص منخفضاً جداً في الفئران المصابة بأورام سرطان الثدي. ولاحظ الباحثون أن المتتبع يتم التخلص منه من الجسم أساساً عبر الكلى والكبد، وهو أمر نموذجي للعديد من الأدوية الصغيرة الجزيئات، لكنه يحد من الوقت المتاح لالتقاط صورة واضحة.

على الرغم من هذه التحديات، توفر الدراسة خريطة واضحة لمكان وقوف هذا المتتبع الجديد. فقد أثبتت أن الجزيء يمكن إنتاجه بأمان وأن لديه الشكل الصحيح للتعرف على Hsp90 والارتباط به في كل من أنسجة السرطان والدماغ. ومع ذلك، فإن فشل المتتبع في الوصول إلى الدماغ في الفئران الحية يتعارض مع تقارير سابقة أشارت إلى أن الدواء يمكنه بسهولة عبور الدماغ. وتثير هذه النتيجة تساؤلات حول ما إذا كان هذا الجزيء المحدد هو الخيار الأمثل لتصوير أمراض الدماغ أو لعلاج أورام الدماغ، حيث إن الدواء الذي لا يمكنه الوصول إلى الدماغ لا يمكنه علاجها بفعالية. كما أن التفكك السريع للجزيء في الدم يشير إلى أن النسخ المستقبلية من هذا المتتبع ستحتاج إلى تعديل كيميائي لتدوم لفترة أطول في الجسم.

خلص الباحثون إلى أنه على الرغم من أن [11C]Onalespib يعد نقطة انطلاق واعدة لأنه يرتبط تحديداً بهدفه، إلا أنه ليس جاهزاً بعد للاستخدام كأداة تصوير طبي. فعدم قدرة الجزيء على اختراق الدماغ واختفاؤه السريع من مجرى الدم يعني أنه لا يمكنه بعد توفير الصور الواضحة اللازمة للتشخيص أو مراقبة العلاج. وتسلط الدراسة الضوء على أن الطريق نحو متتبع طبي ناجح غالباً ما يكون عملية قائمة على التجربة والخطأ، حيث إن فهم ما لا يعمل لا يقل أهمية عن اكتشاف ما يعمل. ويخطط الفريق لاستخدام هذه النتائج لتصميم نسخ جديدة من الجزيء قد تدوم لفترة أطول في الجسم وتكون قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي، مواصلين بذلك البحث عن نافذة واضحة على العالم الجزيئي للسرطان والدماغ.