First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

Au cœur de chaque cellule vivante, une équipe d'auxiliaires moléculaires travaille sans relâche pour s'assurer que les protéines — les blocs de construction de la vie — se replient selon leurs formes correctes et y restent. Sans ces auxiliaires, les protéines s'emmêleraient et échoueraient, provoquant un dysfonctionnement de la cellule. L'un des auxiliaires les plus importants est une protéine appelée Hsp90. Bien qu'elle soit essentielle au fonctionnement normal de la cellule, les cellules cancéreuses détournent souvent Hsp9ックス90 pour survivre et croître, l'utilisant pour protéger les protéines mêmes qui stimulent leur division incontrôlée. C'est pourquoi les scientifiques espèrent depuis longtemps trouver un moyen de voir exactement où Hsp90 est active à l'intérieur du corps. Si les médecins pouvaient prendre une photo de ces auxiliaires moléculaires, ils pourraient mieux comprendre comment une tumeur se comporte et si un traitement conçu pour bloquer Hsp90 atteint réellement sa cible.

Pendant des années, les chercheurs ont tenté de créer une caméra spéciale pour l'intérieur du corps, en utilisant une technique appelée scanner PET. Cette méthode consiste à injecter une infime quantité d'une substance radioactive qui se fixe à des cibles spécifiques, permettant à un scanner de voir où elle se rend. Cependant, créer une caméra qui fonctionne bien pour Hsp90 a été difficile. De nombreuses tentatives précédentes ont produit des images trop floues, ou la substance de la caméra disparaissait trop rapidement du corps, ou elle restait coincée dans les mauvais endroits, comme le foie ou les reins, rendant difficile la visualisation de la tumeur. La recherche d'une image claire et fiable de Hsp90, tant dans le cancer que dans le cerveau, est restée un défi majeur de la science médicale.

Une équipe de chercheurs de la KU Leuven en Belgique a abordé ce problème sous un nouvel angle en testant une nouvelle molécule candidate appelée [11C]Onalespib. Cette molécule est une version modifiée d'un médicament déjà connu pour bloquer Hsp90, conçue spécifiquement pour être visible par un scanner PET. Les scientifiques voulaient savoir si ce nouveau traceur pouvait trouver et se fixer avec succès à Hsp90 dans des animaux vivants, et s'il pouvait franchir la barrière hémato-encéphalique pour imager le cerveau, une région notoirement difficile à scanner. Pour le découvrir, ils ont d'abord créé la version radioactive de la molécule dans leur laboratoire, en s'assurant qu'elle soit pure et sûre à utiliser. Ils ont ensuite testé la capacité de fixation de la molécule à Hsp90 dans des coupes de tissus provenant de différents types de cancers, notamment des tumeurs du sein, du cerveau et de la prostate, ainsi que dans du tissu cérébral sain.

Les résultats obtenus à partir des coupes de tissus ont été encourageants. Lorsque les chercheurs ont placé le traceur radioactif sur ces fines coupes, celui-ci s'est lié fortement aux protéines Hsp90. Pour prouver que cette liaison était spécifique et ne résultait pas d'une simple adhésion aléatoire, ils ont ajouté d'autres bloqueurs connus de Hsp90 au mélange. En présence de ces bloqueurs, le traceur radioactif ne pouvait plus s'attacher, confirmant qu'il ciblait effectivement le bon auxiliaire moléculaire. Cela a bien fonctionné dans tous les types de cancer testés et même dans le tissu cérébral sain, suggérant que la molécule possède la forme appropriée pour trouver sa cible. Les chercheurs ont également testé la molécule sur des cellules cancéreuses vivantes dans une boîte de Pétri, où elle a été absorbée par les cellules d'une manière qui pouvait être interrompue par l'ajout de bloqueurs, confirmant ainsi sa capacité à trouver Hsp90.

Cependant, lorsque les chercheurs sont passés de la paillasse de laboratoire aux souris vivantes, le tableau est devenu plus complexe. Ils ont injecté le traceur dans des souris ayant développé des tumeurs humaines et ont observé son parcours à l'aide d'un scanner PET. Dans les souris présentant des tumeurs cérébrales, le traceur n'est pas entré dans le cerveau de manière significative. Il est resté principalement dans le sang et les organes de filtration du corps, tels que les reins et le foie, ce qui est une voie courante pour l'élimination des substances étrangères par l'organisme. Bien que le traceur soit apparu dans le tissu cérébral lorsqu'ils ont examiné les coupes au microscope, il n'a pas réussi à franchir la barrière hémato-encéphalique dans un animal vivant. Cette distinction est cruciale, car elle suggère que si la molécule peut se lier à Hsp90 dans le cerveau, elle ne peut pas s'y rendre par elle-même lors d'une injection dans la circulation sanguine.

L'étude a également révélé que la molécule se décompose très rapidement une fois entrée dans la circulation sanguine. À peine dix minutes après l'injection, moins d'un quart du traceur restait sous sa forme originale et intacte ; le reste avait déjà été transformé en différents sous-produits chimiques par le corps. Ce changement rapide explique pourquoi le traceur ne s'accumule pas bien dans les tumeurs ou dans le cerveau. Chez les souris présentant des tumeurs cérébrales, l'absorption du traceur était modérée, tandis que chez les souris présentant des tumeurs du sein, l'absorption était très faible. Les chercheurs ont observé que le traceur était éliminé du corps principalement par les reins et le foie, ce qui est typique de nombreuses petites molécules médicamenteuses, mais cela limite le temps disponible pour obtenir une image nette.

Malgré ces défis, l'étude fournit une carte claire de la position actuelle de ce nouveau traceur. Elle a prouvé que la molécule peut être produite en toute sécurité et qu'elle possède la forme correcte pour reconnaître et se lier à Hsp90 dans les tissus cancéreux et cérébraux. L'incapacité de voir le traceur dans le cerveau de souris vivantes contredit toutefois des rapports antérieurs suggérant que le médicament pouvait facilement pénétrer dans le cerveau. Cette découverte soulève des questions quant à savoir si cette molécule spécifique est le bon choix pour l'imagerie des maladies cérébrales ou pour le traitement des tumeurs cérébrales, car un médicament incapable d'atteindre le cerveau ne peut pas traiter efficacement celui-ci. La décomposition rapide de la molécule dans le sang suggère également que les futures versions de ce traceur devraient être chimiquement modifiées pour durer plus longtemps dans l'organisme.

Les chercheurs ont conclu que, bien que le [11C]Onalespib soit un point de départ prometteur parce qu'il se lie spécifiquement à sa cible, il n'est pas encore prêt pour une utilisation comme outil d'imagerie médicale. L'incapacité de la molécule à pénétrer dans le cerveau et sa disparition rapide de la circulation sanguine signifient qu'elle ne peut pas encore fournir les images claires nécessaires au diagnostic ou au suivi du traitement. L'étude souligne que le chemin vers un traceur médical réussi est souvent un processus d'essais et d'erreurs, où la compréhension de ce qui ne fonctionne pas est tout aussi importante que la découverte de ce qui fonctionne. L'équipe prévoit d'utiliser ces résultats pour concevoir de nouvelles versions de la molécule qui pourraient rester intactes plus longtemps et être capables de franchir la barrière hémato-encéphalique, poursuivant ainsi la recherche d'une fenêtre claire sur le monde moléculaire du cancer et du cerveau.