First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

In jeder lebenden Zelle arbeitet ein Team von molekularen Helfern unermüdlich daran, sicherzustellen, dass Proteine – die Bausteine des Lebens – sich in ihre korrekten Formen falten und diese auch behalten. Ohne diese Helfer würden Proteine verknäueln und versagen, was dazu führen würde, dass die Zelle Fehlfunktionen erleidet. Einer der wichtigsten dieser Helfer ist ein Protein namens Hsp90. Obwohl es für die normale Zellfunktion essenziell ist, kapern Krebszellen das Hsp90 oft, um zu überleben und zu wachsen, indem sie es nutzen, um genau jene Proteine zu schützen, die ihre unkontrollierte Teilung vorantreiben. Aus diesem Grund hoffen Wissenschaftler seit langem darauf, einen Weg zu finden, um genau zu sehen, wo Hsp90 im Körper aktiv ist. Wenn Ärzte in der Lage wären, ein Bild dieser molekularen Helfer zu machen, könnten sie besser verstehen, wie sich ein Tumor verhält und ob eine Behandlung, die darauf abzielt, Hsp90 zu blockieren, tatsächlich ihr Ziel erreicht.

Seit Jahren versuchen Forscher, eine spezielle Kamera für das Innere des Körpers unter Verwendung einer Technik namens PET-Scan zu entwickeln. Diese Methode beinhaltet die Injektion einer winzigen Menge einer radioaktiven Substanz, die an spezifische Ziele bindet, sodass ein Scanner sehen kann, wohin sie gelangt. Es war jedoch schwierig, eine Kamera zu entwickeln, die für Hsp90 gut funktioniert. Viele frühere Versuche führten zu Bildern, die zu verschwommen waren, oder die Kamera-Substanz verschwand zu schnell aus dem Körper, oder sie blieb an den falschen Stellen hängen, wie etwa in der Leber oder den Nieren, was es schwierig machte, den Tumor zu sehen. Die Suche nach einem klaren, zuverlässigen Bild von Hsp90 sowohl bei Krebs als auch im Gehirn blieb eine bedeutende Herausforderung in der medizinischen Wissenschaft.

Ein Forschungsteam am KU Leuven in Belgien hat dieses Problem mit einem frischen Blick angegangen, indem es ein neues Kandidatenmolekül namens [11C]Onalespib testete. Dieses Molekül ist eine modifizierte Version eines bereits bekannten Medikaments, das Hsp90 blockiert, und wurde speziell dafür entwickelt, für einen PET-Scanner sichtbar zu sein. Die Wissenschaftler wollten wissen, ob dieser neue Tracer erfolgreich Hsp90 in lebenden Tieren finden und an sich binden kann und ob er die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, um das Gehirn abzubilden – eine Region, die als besonders schwierig zu scannen gilt. Um dies herauszufinden, stellten sie das radioaktive Molekül zunächst in ihrem Labor her und stellten sicher, dass es rein und sicher in der Anwendung war. Dann testeten sie, wie gut es an Hsp9k in Gewebeschnitten verschiedener Arten von Krebs bindet, einschließlich Brust-, Hirn- und Prostatatumoren sowie in gesundem Hirngewebe.

Die Ergebnisse aus den Gewebeschnitten waren ermutigend. Als die Forscher den radioaktiven Tracer auf diese dünnen Schnitte platzierten, band er stark an die Hsp90-Proteine. Um zu beweisen, dass diese Bindung spezifisch war und nicht nur ein zufälliges Anhaften, fügten sie andere bekannte Hsp90-Blocker hinzu. Als diese Blocker vorhanden waren, konnte sich der radioaktive Tracer nicht mehr anlagern, was bestätigte, dass er tatsächlich den korrekten molekularen Helfer anvisierte. Dies funktionierte gut bei allen getesteten Krebsarten und sogar im gesunden Hirngewebe, was darauf hindeutet, dass das Molekül die richtige Form besitzt, um sein Ziel zu finden. Die Forscher testeten das Molekül auch an lebenden Krebszellen in einer Kulturschale, wo es von den Zellen aufgenommen wurde, was durch das Hinzufügen von Blockern gestoppt werden konnte, was die Fähigkeit zur Identifizierung von Hsp90 weiter bestätigte.

Als die Forscher jedoch vom Labortisch zu lebenden Mäusen übergingen, wurde das Bild komplizierter. Sie injizierten den Tracer in Mäuse, in denen menschliche Tumore gewachsen waren, und beobachteten mittels eines PET-Scanners, wohin er gelangte. In den Mäusen mit Hirntumoren drang der Tracer in keiner signifikanten Menge in das Gehirn ein. Er blieb hauptsächlich im Blut und in den Filterorganen des Körpers, wie den Nieren und der Leber, was ein üblicher Weg für den Körper ist, um Fremdstoffe auszuscheiden. Obwohl der Tracer im Hirngewebe auftauchte, als die Forscher die Schnitte unter einem Mikroskop betrachteten, schaffte er es im lebenden Tier nicht, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dies ist ein entscheidender Unterschied, da es darauf hindeutet, dass das Molekül zwar in der Lage ist, an Hsp90 im Gehirn zu binden, es aber nicht von selbst dorthin gelangen kann, wenn es in den Blutkreislauf injiziert wird.

Die Studie zeigte auch, dass das Molekül sehr schnell abgebaut wird, sobald es in den Blutkreislauf gelangt. Innerhalb von nur zehn Minuten nach der Injektion verblieb weniger als ein Viertel des Tracers in seiner ursprünglichen, intakten Form; der Rest war bereits durch den Körper in andere chemische Nebenprodukte umgewandelt worden. Dieser schnelle Wandel erklärt, warum der Tracer sich nicht gut in den Tumoren oder im Gehirn anreicherte. Bei den Mäusen mit Hirntumoren zeigte der Tracer nur eine moderate Aufnahme, und bei Mäusen mit Brustkre Tumoren war die Aufnahme sehr gering. Die Forscher beobachteten, dass der Tracer primär über die Nieren und die Leber aus dem Körper ausgeschieden wurde, was typisch für viele kleine Wirkstoffmoleküle ist, aber die Zeit für eine klare Aufnahme einschränkt.

Trotz dieser Herausforderungen liefert die Studie eine klare Karte darüber, wo dieser neue Tracer steht. Sie bewies, dass das Molekül sicher hergestellt werden kann und dass es die richtige Form besitzt, um Hspk90 sowohl in Krebs- als als auch in Hirngewebe zu erkennen und zu binden. Das Versagen des Tracers, in das Gehirn lebender Mäuse einzudringen, widerspricht jedoch früheren Berichten, die suggerierten, dass das Medikament problemlos in das Gehirn gelangen könne. Dieser Befund wirft Fragen auf, ob dieses spezifische Molekül die richtige Wahl für die Bildgebung von Hirnerkrankungen oder für die Behandlung von Hirntumoren ist, da ein Medikament, das das Gehirn nicht erreichen kann, dieses auch nicht effektiv behandeln kann. Der schnelle Abbau des Moleküls im Blut deutet zudem darauf hin, dass zukünftige Versionen dieses Tracers chemisch modifiziert werden müssten, um länger im Körper zu verbleiben.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass [11C]Onalespib ein vielversprechender Ausgangspunkt ist, da es spezifisch an sein Ziel bindet, aber noch nicht bereit für den Einsatz als medizinisches Bildgebungswerkzeug ist. Die Unfähigkeit des Moleküls, in das Gehirn vorzudringen, und sein schnelles Verschwinden aus dem Blutkreislauf bedeuten, dass es noch keine klaren Bilder liefern kann, die für die Diagnose oder Behandlungsüberwachung erforderlich sind. Die Studie unterstreicht, dass der Weg zu einem erfolgreichen medizinischen Tracer oft ein Prozess von Versuch und Irrtum ist, bei dem das Verständnis dessen, was nicht funktioniert, ebenso wichtig ist wie das Finden dessen, was funktioniert. Das Team plant, diese Erkenntnisse zu nutzen, um neue Versionen des Moleküls zu entwickeln, die möglicherweise länger intakt bleiben und in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, um die Suche nach einem klaren Fenster in die molekulare Welt von Krebs und dem Gehirn fortzusetzen.