First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

In elke levende cel werkt een team van moleculaire helpers onvermoeibaar om ervoor te zorgen dat eiwitten—de bouwstenen van het leven—vouwen in hun juiste vormen en die vorm ook behouden. Zonder deze helpers zouden eiwitten in de knoop raken en falen, waardoor de cel niet meer naar behoren functioneert. Een van de belangrijkste van deze helpers is een eiwit genaamd Hsp90. Hoewel het essentieel is voor een normale celwerking, kapen kankercellen Hsp90 vaak om te overleven en te groeien, waarbij ze het gebruiken om precies die eiwitten te beschermen die hun ongecontroleerde deling aansturen. Vanwege dit doel hebben wetenschappers lang gehoopt een manier te vinden om precies te zien waar Hsp90 actief is in het lichaam. Als artsen een foto zouden kunnen maken van deze moleculaire helpers, zouden ze beter kunnen begrijpen hoe een tumor zich gedraagt en of een behandeling die ontworpen is om Hsp90 te blokkeren, daadwerkelijk zijn doel bereikt.

Jarenlang hebben onderzoekers geprobeerd een speciale camera voor de binnenkant van het lichaam te maken, gebruikmakend van een techniek die PET-scanning wordt genoemd. Deze methode houdt in dat een minuscule hoeveelheid van een radioactieve stof wordt geïnjecteerd die zich aan specifieke doelen hecht, waardoor een scanner kan zien waar het naartoe gaat. Het creëren van een camera die goed werkt voor Hsp90 is echter moeilijk gebleken. Veel eerdere pogingen resulteerden in beelden die te wazig waren, of de substantie voor de camera verdween te snel uit het lichaam, of het bleef op de verkeerde plaatsen hangen, zoals de lever of nieren, waardoor de tumor moeilijk te zien was. De zoektocht naar een helder, betrouwbaar beeld van Hsp90 in zowel kanker als de hersenen is een aanzienlijke uitdaging gebleven in de medische wetenschap.

Een team onderzoekers aan de KU Leuven in België heeft een frisse kijk op dit probleem geworpen door een nieuwe kandidaat-molecuul genaamd [11C]Onalespib te testen. Dit molecuul is een aangepaste versie van een medicijn dat al bekend staat om het blokkeren van Hsp90, specifiek ontworpen om zichtbaar te zijn voor een PET-scanner. De wetenschappers wilden weten of deze nieuwe tracer erin zou slagen om Hsp90 in levende dieren te vinden en eraan te hechten, en of het de bloed-hersenbarrière zou kunnen passeren om de hersenen in beeld te brengen, een regio die berucht moeilijk te scannen is. Om dit te achterhalen, hebben ze eerst de radioactieve versie van het molecuul in hun laboratorium gemaakt, waarbij ze ervoor zorgden dat het zuiver en veilig in gebruik was. Vervolgens testten ze hoe goed het hechtte aan Hsp90 in weefselsneden van verschillende soorten kanker, waaronder borst-, hersen- en prostaatumoren, evenals in gezond hersenweefsel.

De resultaten van de weefselsneden waren bemoedigend. Wanneer de onderzoekers de radioactieve tracer op deze dunne plakjes plaatsten, bond het sterk aan de Hsp90-eiwitten. Om te bewijzen dat deze binding specifiek was en niet slechts willekeurig plakken, voegden ze andere bekende Hsp90-blokkers toe aan het mengsel. Wanneer deze blokkers aanwezig waren, kon de radioactieve tracer zich niet langer hechten, wat bevestigde dat het inderdaad de juiste moleculaire helper targette. Dit werkte goed bij alle geteste kankertypes en zelfs in gezond hersenweefsel, wat suggereert dat het molecuul de juiste vorm heeft om zijn doel te vinden. De onderzoekers testten het molecuul ook op levende kankercellen in een schaal, waar het door de cellen werd geabsorbeerd op een manier die gestopt kon worden door blokkers toe te voegen, wat de capaciteit om Hspoph90 te vinden verder bevestigde.

Echter, wanneer de onderzoekers de stap maakten van de laboratoriumtafel naar levende muizen, werd het beeld complexer. Ze injecteerden de tracer in muizen die menselijke tumoren hadden ontwikkeld en volgden met een PET-scanner waar het naartoe ging. Bij de muizen met hersentumoren drong de tracer niet in significante mate de hersenen binnen. Het bleef voornamelijk in het bloed en de filterorganen van het lichaam, zoals de nieren en de lever, wat een veelvoorkomende route is voor het lichaam om vreemde stoffen af te voeren. Hoewel de tracer wel in het hersenweefsel verscheen toen ze naar de plakjes keken onder een microscoop, slaagde het er niet in de bloed-hersenbarrière te passeren in een levend dier. Dit is een cruciaal onderscheid, aangezien het suggereert dat hoewel het molecuul aan Hsp90 in de hersenen kan binden, het er niet uit zichzelf kan komen wanneer het in de bloedbaan wordt geïnjecteerd.

De studie onthulde ook dat het molecuul zeer snel afbreekt zodra het in de bloedbaan terechtkomt. Binnen slechts tien minuten na injectie was minder dan een kwart van de tracer in zijn oorspronkelijke, intacte vorm overgebleven; de rest was al door het lichaam getransformeerd in verschillende chemische bijproducten. Deze snelle verandering verklaart waarom de tracer zich niet goed ophoopte in de tumoren of de hersenen. Bij de muizen met hersentumoren vertoonde de tracer slechts een matige opname, en bij muizen met borstkankertumoren was de opname zeer laag. De onderzoekers observeerden dat de tracer voornamelijk via de nieren en de lever uit het lichaam werd geklaard, wat typisch is voor veel kleine moleculaire medicijnen, maar de tijd beperkt om een duidelijk beeld te maken.

Ondanks deze uitdagingen biedt de studie een duidelijke kaart van waar deze nieuwe tracer staat. Het bewees dat het molecuul veilig gemaakt kan worden en dat het de juiste vorm heeft om Hsp90 in zowel kanker- als hersenweefsel te herkennen en eraan te binden. Het falen om de tracer in de hersenen van levende muizen te zien, spreept echter in tegen eerdere rapporten die suggereerden dat het medicijn gemakkelijk de hersenen kon passeren. Deze bevinding roept vragen op of dit specifieke molecuul de juiste keuze is voor het beeldvormen van hersenziekten of voor het behandelen van hersentumoren, aangezien een medicijn dat de hersenen niet kan bereiken, deze ook niet effectief kan behandelen. De snelle afbraak van het molecuul in het bloed suggereert ook dat toekomstige versies van deze tracer chemisch gemodificeerd moeten worden om langer in het lichaam te blijven.

De onderzoekers concludeerden dat hoewel [11C]Onalespib een veelbelovend startpunt is omdat het specifiek aan zijn doel bindt, het nog niet klaar is voor gebruik als medisch beeldvormingsinstrument. Het onvermogen van het molecuul om de hersenen te penetreren en het snelle verdwijnen uit de bloedbaan betekenen dat het nog niet in staat is de heldere beelden te leveren die nodig zijn voor diagnose of monitoring van de behandeling. De studie benadrukt dat het pad naar een succesvolle medische tracer vaak een proces van trial-and-error is, waarbij begrijpen wat niet werkt even belangrijk is als vinden wat dat wel doet. Het team plant om deze bevindingen te gebruiken om nieuwe versies van het molecuul te ontwerpen die wellicht langer intact blijven en in staat zijn de bloed-hersenbarrière te passeren, om zo de zoektocht naar een helder venster naar de moleculaire wereld van kanker en de hersenen voort te zetten.