First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

모든 살아있는 세포 내부에는 단백질—생명의 구성 요소—이 올바른 모양으로 접히고 그 상태를 유지할 수 있도록 끊임없이 일하는 분자 조력자 팀이 있습니다. 이 조력자들이 없다면 단백질은 엉키고 실패하여 세포 기능 장애를 일으킬 것입니다. 이러한 조력자 중 가장 중요한 것 중 하나는 Hsp90이라고 불리는 단백질입니다. Hsp90은 정상적인 세포 기능에 필수적이지만, 암세as은 종종 Hsp90을 탈취하여 자신들의 통제되지 않는 분열을 주도하는 단백질들을 보호하고 성장하는 데 사용합니다. 이 때문에 과학자들은 오랫동안 체내에서 Hsp30이 정확히 어디에서 활성화되는지 볼 수 있는 방법을 찾기를 희망해 왔습니다. 만약 의사들이 이 분자 조력자들을 사진으로 찍을 수 있다면, 종양이 어떻게 행동하고 있는지, 그리고 Hsp90을 차단하도록 설계된 치료제가 실제로 목표에 도달하고 있는지 더 잘 이해할 수 있을 것입니다.

수년 동안 연구자들은 PET 스캔이라고 불리는 기술을 사용하여 인체 내부를 위한 특별한 카메라를 만들려고 시도해 왔습니다. 이 방법은 특정 표적에 달라붙는 미량의 방사성 물질을 주입하여 스캐너가 그것이 어디로 가는지 볼 수 있게 하는 방식입니다. 그러나 Hsp90을 위해 잘 작동하는 카메라를 만드는 것은 어려웠습니다. 이전의 많은 시도들은 이미지가 너무 흐릿하거나, 카메라 물질이 몸속에서 너무 빨리 사라지거나, 혹은 간이나 신장 같은 엉뚱한 곳에 걸려 종양을 관찰하기 어렵게 만들었습니다. 암과 뇌 모두에서 Hsp90의 명확하고 신뢰할 수 있는 이미지를 찾는 것은 의학계의 중대한 과제로 남아 있었습니다.

벨기에 KU 루벤(KU Leuven)의 연구팀은 [11C]Onalespib이라는 새로운 후보 분자를 테스트함으로써 이 문제에 대해 새로운 시각을 제시했습니다. 이 분자는 이미 Hsp90을 차단하는 것으로 알려진 약물의 변형된 버전으로, PET 스캐너에 의해 관찰될 수 있도록 특별히 설계되었습니다. 과학자들은 이 새로운 추적자가 살아있는 동물에서 성공적으로 Hsp90을 찾아 결합할 수 있는지, 그리고 스캔하기 매우 까다로운 영역인 뇌의 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는지 알고 싶었습니다. 이를 알아내기 위해, 그들은 먼저 실험실에서 방사성 버전의 분자를 만들어 순도를 높이고 안전하게 사용할 수 있도록 했습니다. 그 후, 유방암, 뇌암, 전립선암을 포함한 다양한 유형의 암 조직 절편과 건강한 뇌 조직에서 이 추적자가 Hsp90에 얼마나 잘 결합하는지 테스트했습니다.

조직 절편을 통한 결과는 고무적이었습니다. 연구진이 이 방사성 추적자를 얇은 절편 위에 놓았을 때, 그것은 Hsp90 단백질에 강력하게 결합했습니다. 이 결합이 단순히 무작위로 달라붙는 것이 아니라 특이적인 것임을 증명하기 위해, 연구진은 다른 알려진 Hsp90 차단제들을 혼합물에 추가했습니다. 이러한 차단제들이 존재할 때 방사성 추적자는 더 이상 부착되지 않았으며, 이는 그것이 정말로 올바른 분자 조력자를 표적으로 삼고 있음을 확인시켜 주었습니다. 이는 테스트된 모든 암 유형과 건강한 뇌 조직에서도 잘 작동했으며, 이는 이 분자가 표적을 찾을 수 있는 적절한 형태를 갖추고 있음을 시사합니다. 또한 연구진은 배양 접시 안의 살아있는 암세포를 대상으로 분자를 테스트했는데, 여기서 분자는 차단제를 추가함으로써 멈출 수 있는 방식으로 세포에 흡수되었으며, 이는 Hsp90을 찾는 능력을 더욱 확증했습니다.

하지만 연구진이 실험실 작업대에서 살아있는 생쥐로 넘어갔을 때, 상황은 더 복잡해졌습니다. 그들은 인간 종양을 키운 생쥐에게 추적자를 주입하고 PET 스캐너를 사용하여 그것이 어디로 가는지 관찰했습니다. 뇌종양을 가진 생쥐의 경우, 추적자는 유의미한 양만큼 뇌로 들어가지 못했습니다. 그것은 주로 혈액과 간, 신장 같은 신체의 여과 기관에 머물렀는데, 이는 신체가 외부 물질을 제거하는 일반적인 경로입니다. 비록 현미경으로 절편을 관찰했을 때는 뇌 조직에서 추적자가 나타났지만, 살아있는 동물 내에서는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못했습니다. 이는 중요한 차이점으로, 이 분자가 뇌 속의 Hsp90과 결합할 수는 있지만, 혈류에 주입되었을 때 스스로 그곳에 도달할 수는 없음을 시사합니다.

연구는 또한 이 분자가 혈류에 들어온 후 매우 빠르게 분해된다는 것을 밝혀냈습니다. 주입 후 단 10분 만에, 원래의 온전한 형태를 유지하는 추적자는 4분의 1 미만이었으며, 나머지는 이미 신체에 의해 다른 화학적 부산물로 변형되었습니다. 이러한 급격한 변화는 왜 추적자가 종양이나 뇌에 잘 축적되지 않았는지를 설명해 줍니다. 뇌종양을 가진 생쥐에서 추적자의 섭취량은 중간 정도였고, 유방암 종양을 가진 생쥐에서는 섭취량이 매우 낮았습니다. 연구진은 추적자가 주로 신장과 간을 통해 체외로 배출되는 것을 관찰했는데, 이는 많은 저분자 약물에서 나타나는 전형적인 모습이지만, 선명한 영상을 촬영할 수 있는 시간을 제한하게 됩니다.

이러한 어려움에도 불구하고, 이 연구는 이 새로운 추적자가 현재 어느 단계에 있는지에 대한 명확한 지도를 제공합니다. 이 분자가 안전하게 만들어질 수 있으며, 암 및 뇌 조직 모두에서 Hsp90을 인식하고 결합할 수 있는 올바른 형태를 갖추고 있다는 점을 입증했습니다. 그러나 살아있는 생쥐의 뇌에서 추적자를 관찰하는 데 실패한 것은, 이 약물이 뇌로 쉽게 통과할 수 있다고 제안했던 이전의 보고들과 상충됩니다. 이 발견은 이 특정 분자가 뇌 질환이나 뇌종양을 영상화하기에 적절한 선택인지에 대한 의문을 제기합니다. 뇌에 도달할 수 없는 약물은 뇌를 효과적으로 치료할 수 없기 때문입니다. 혈액 내에서 분자가 빠르게 분해된다는 사실 또한, 미래 버전의 추적자는 체내에서 더 오래 지속되도록 화학적으로 수정되어야 함을 시사합니다.

연구진은 [11C]Onalespib이 표적에 특이적으로 결합한다는 점에서 유망한 출발점이지만, 아직 의료 영상 도구로 사용될 준비가 되지 않았다고 결론지었습니다. 뇌로 침투하지 못하는 능력과 혈류에서 빠르게 사라지는 특성은 이 분자가 진단이나 치료 모니터링에 필요한 선명한 영상을 아직 제공할 수 없음을 의미합니다. 이 연구는 성공적인 의료용 추적자로 가는 길이 종종 시행착오의 과정이며, 무엇이 작동하지 않는지를 이해하는 것이 무엇이 작동하는지를 찾는 것만큼 중요하다는 것을 강조합니다. 연구팀은 이러한 발견을 바탕으로 체내에서 더 오래 유지되고 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 새로운 버전의 분자를 설계하여, 암과 뇌의 분자 세계를 들여다보는 명확한 창을 찾는 연구를 계속할 계획입니다.