First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

あらゆる生細胞の中では、タンパク質——生命の構成要素——が正しい形に折りたたまれ、その状態を維持できるように、分子レベルの助っ人たちが休むことなく働いています。これらの助っ人がいなければ、タンパク質は絡まり合い、機能不全に陥り、細胞の故障を引き起こしてしまいます。これらの助っ人の中で最も重要なものの一つが、Hsp90と呼ばれるタンパク質です。Hsp90は正常な細胞機能には不可欠ですが、がん細胞はこのHsp90を乗っ取り、制御不能な分裂を推進するタンパク質自体を保護することで、自らの生存と増殖に利用しています。このため、科学者たちは、体内のどこでHsp90が活性化しているのかを正確に把握する方法を見つけ出したいと長年願ってきました。もし医師たちが、これらの分子レベルの助っ人たちの姿を写真に撮ることができれば、腫瘍がどのように振る舞っているのか、また、Hsp90をブロックするように設計された治療薬が実際に標的に到達しているのかを、より深く理解できるようになります。

長年、研究者たちはPETスキャンと呼ばれる技術を用いて、体内を映し出す特別なカメラを作ろうと試みてきました。この手法は、特定の標的に付着する微量の放射性物質を注入し、それがどこへ向かうかをスキャナーで可視化するものです。しかし、Hsp9оに対してうまく機能するカメラを作ることは困難でした。これまでの多くの試みは、画像がぼやけすぎたり、カメラとなる物質が体内からあまりにも早く消失したり、あるいは肝臓や腎臓といった誤った場所に付着して腫瘍の観察を困難にしたりするという結果に終わりました。がんや脳の両方において、Hsp90の鮮明で信頼できる画像を得るための探索は、医学における重大な課題であり続けてきました。

ベルギーのルーヴェン・カトリック大学の研究チームは、[11C]Onalespibと呼ばれる新しい候補分子をテストすることで、この問題に新たな視点から取り組みました。この分子は、すでにHsp90を阻害することが知られている薬を改変したもので、PETスキャナーで可視化されるように特別に設計されています。科学者たちは、この新しいトレーサーが、生きた動物の中でHsp90を見つけ出し、そこに付着することに成功するかどうか、そして、スキャンが極めて難しいとされる領域である脳へと血液脳関門を通過できるかどうかを確かめたいと考えました。そのために、彼らはまず研究室でこの放射性バージョンの分子を作成し、それが純粋で安全に使用できることを確認しました。その後、乳がん、脳がん、前立腺がんを含む様々な種類の癌組織の切片、および健康な脳組織を用いて、この分子がどの程度Hsp90にうまく付着するかをテストしました。

組織切片からの結果は心強いものでした。研究者がこの放射性トレーサーをこれらの薄い切片の上に置くと、それはHsp90タンパク質に強く結合しました。この結合が単なるランダムな付着ではなく、特異的なものであることを証明するために、彼らは既知の他のHsp90阻害剤を混合物に加えました。これらの阻害剤が存在すると、放射性トレーサーはもはや付着できなくなり、これが確かに正しい分子レベルの助っ人を標的にしていることが確認されました。これはテストされたすべてのがん種、さらには健康な脳組織においても良好に機能し、この分子が標的を見つけるための適切な形状を持っていることを示唆していました。また、研究者たちはディッシュ内の生きたがん細胞に対してもこの分子をテストしましたが、そこでは阻害剤を加えることで阻止できる方法で細胞に取り込まれ、Hsp90を見つけ出す能力をさらに裏付けました。

しかし、研究者が実験台から生きたマウスへと移行すると、状況はより複雑になりました。研究者たちはヒトの腫瘍を成長させたマウスにトレーサーを注入し、PETスキャナーを用いてそれがどこへ行くかを観察しました。脳腫瘍を持つマウスにおいて、トレーサーは脳内へ有意な量にわたって侵入することはありませんでした。それは主に血液中や、体の異物を排除するための経路である腎臓や肝臓などの排泄器官にとどまっていました。トレーラーは顕微鏡下で組織片を見た際には脳組織に現れてはいたものの、生きた動物においては血液脳関門を通過することに失敗しました。これは極めて重要な相違点です。なぜなら、この分子は脳内でHsp90に結合することはできるものの、血流中に注入された際に自力で脳に到達することはできないことを示唆しているからです。

この研究はまた、この分子が血液中に入ると非常に速やかに分解されることも明らかにしました。注入からわずか10分以内に、元の形を保ったままのトレーサーは4分の1未満となり、残りは体内の化学的な副産物へと変化してしまいました。この急速な変化が、トレーサーが腫瘍や脳に十分に蓄積できなかった理由を説明しています。脳腫瘍を持つマウスでは、トレーサーの取り込みは中程度にとどまり、乳がん腫瘍を持つマウスでは取り込みは非常に低いものでした。研究者たちは、トレーサーが主に腎臓と肝臓を通じて体外に排出されていることを観察しましたが、これは多くの低分子医薬品に見られる典型的な挙動ですが、鮮明な画像を得るための時間を制限することになります。

こうした課題はあるものの、本研究はこの新しいトレーサーが現在どのような段階にあるかという明確な地図を提供しています。この分子が安全に作製可能であり、がん組織および脳組織の両方においてHsp90を認識し結合するための正しい形状を持っていることが証明されました。しかし、生きたマウスの脳内でトレーサーを観察できなかったことは、この薬が容易に脳へ通過できると示唆していた以前の報告とは矛盾しています。この発見は、この特定の分子が脳疾患や脳腫瘍の治療のためのイメージングに適しているのかという疑問を投げかけています。なぜなら、脳に到達できない薬は、脳を効果的に治療することはできないからです。血液中での分子の急速な分解も、将来のバージョンのトレーサーには、体内でより長く持続するように化学的な修飾が必要であることを示唆しています。

研究者たちは、[11C]Onalespibは標的に特異的に結合するという点で有望な出発点ではあるものの、医学的なイメージングツールとして使用できる段階にはまだない、と結論付けました。分子が脳に浸透できないこと、および血液中から急速に消失することは、診断や治療のモニタリングに必要な鮮明な画像を提供するにはまだ不十分であることを意味します。この研究は、成功する医療用トレーサーへの道が、しばしば試行錯誤のプロセスであり、何がうまくいかないのかを理解することも、何がうまくいくかを見つけることと同じくらい重要であることを浮き彫りにしました。チームは、これらの知見を利用して、より長く形を保ち、血液脳関門を通過できる可能性のある新しいバージョンの分子を設計し、がんや脳の分子の世界を覗くための鮮明な窓を求める探索を続けていく計画です。