First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

All'interno di ogni cellula vivente, una squadra di aiutanti molecolari lavora instancabilmente per garantire che le proteine — i mattoni fondamentali della vita — si ripieghino nella loro forma corretta e vi rimangano. Senza questi aiutanti, le proteine si aggroviglierebbero e fallirebbero, causando il malfunzionamento della cellula. Uno dei più importanti di questi aiutanti è una proteina chiamata Hsp90. Sebbene sia essenziale per la normale funzione cellulare, le cellule cancerose spesso dirottano l'Hsp90 per sopravvivere e crescere, usandola per proteggere proprio quelle proteine che guidano la loro divisione incontrollata. Per questo motivo, gli scienziati sperano da tempo di trovare un modo per vedere esattamente dove l'Hsp90 è attiva all'interno del corpo. Se i medici potessero scattare una foto di questi aiutanti molecolari, potrebbero comprendere meglio come un tumore si stia comportando e se un trattamento progettato per bloccare l'Hsp90 stia effettivamente raggiungendo il suo bersaglio.

Per anni, i ricercatori hanno cercato di creare una speciale telecamera per l'interno del corpo, utilizzando una tecnica chiamata scansione PET. Questo metodo prevede l'iniezione di una piccola quantità di una sostanza radioattiva che si attacca a bersagli specifici, permettendo a uno scanner di vedere dove va. Tuttavia, creare una telecamera che funzioni bene per l'Hsp90 è stato difficile. Molti tentativi precedenti hanno prodotto immagini troppo sfocate, oppure la sostanza della telecamera scompariva troppo velocemente dal corpo, o si incastrava nei posti sbagliati, come il fegato o i reni, rendendo difficile vedere il tumore. La ricerca di un'immagine chiara e affidabile dell'Hsp90 sia nel cancro che nel cervello è rimasta una sfida significativa per la scienza medica.

Un team di ricercatori della KU Leuven in Belgio ha affrontato questo problema con una nuova prospettiva, testando una nuova molecola candidata chiamata [11C]Onalespib. Questa molecola è una versione modificata di un farmaco già noto per bloccare l'Hsp90, progettata specificamente per essere visibile a uno scanner PET. Gli scienziati volevano sapere se questo nuovo tracciante potesse trovare con successo e attaccarsi all'Hsp90 in animali viventi, e se potesse attraversare la barriera emato-encefalica per mappare il cervello, una regione notoriamente difficile da scansionare. Per scoprirlo, hanno prima creato la versione radioattiva della molecola nel loro laboratorio, assicurandosi che fosse pura e sicura da usare. Hanno poi testato quanto bene si attaccasse all'Hsp9pp in fette di tessuto provenienti da diversi tipi di cancro, tra cui tumori al seno, al cervello e alla prostata, nonché in tessuto cerebrale sano.

I risultati dalle fette di tessuto sono stati incoraggianti. Quando i ricercatori hanno posto il tracciante radioattivo su queste sottili fette, questo si è legato fortemente alle proteine Hsp90. Per dimostrare che questo legame era specifico e non un semplice attaccamento casuale, hanno aggiunto al mix altri noti bloccanti dell'Hsp90. In presenza di questi bloccanti, il tracciante radioattivo non riusciva più ad attaccarsi, confermando che stava effettivamente prendendo di mira il corretto aiutante molecolare. Questo ha funzionato bene in tutti i tipi di cancro testati e persino nel tessuto cerebrale sano, suggerendo che la molecola abbia la forma giusta per trovare il suo bersaglio. I ricercatori hanno anche testato la molecola su cellule cancerose vive in una piastra, dove è stata assorbita dalle cellule in un modo che poteva essere interrotto aggiungendo dei bloccanti, confermando ulteriormente la sua capacità di trovare l'Hsp90.

Tuttavia, quando i ricercatori sono passati dal banco di laboratorio ai topi viventi, il quadro è diventato più complicato. Hanno iniettato il tracciante in topi che avevano sviluppato tumori umani e hanno osservato dove andasse usando uno scanner PET. Nei topi con tumori cerebrali, il tracciante non è entrato nel cervello in quantità significative. È rimasto per lo più nel sangue e negli organi di filtraggio del corpo, come i reni e il fegato, che è un percorso comune attraverso cui il corpo elimina le sostanze estranee. Sebbene il tracciante sia apparso nel tessuto cerebrale quando lo hanno osservato sotto il microscopio nelle fette, non è riuscito ad attraversare la barriera emato-encefalica in un animale vivente. Questa è una distinzione cruciale, poiché suggerisce che, sebbene la molecola possa legarsi all'Hsp90 nel cervello, non può arrivarci da sola quando viene iniettata nel flusso sanguigno.

Lo studio ha anche rivelato che la molecola si decompone molto rapidamente una volta entrata nel flusso sanguigno. Entro soli dieci minuti dall'iniezione, meno di un quarto del tracciante rimaneva nella sua forma originale e intatta; il resto era già stato trasformato in diversi sottoprodotti chimici dal corpo. Questo rapido cambiamento spiega perché il tracciante non si sia accumulato bene nei tumori o nel cervello. Nei topi con tumori cerebrali, il tracciante mostrava solo un moderato assorbimento, e nei topi con tumori al seno, l'assorbimento era molto basso. I ricercatori hanno osservato che il tracciante veniva eliminato dal corpo principalmente attraverso i reni e il fegato, il che è tipico di molti farmaci a piccole molecole, ma limita il tempo disponibile per scattare un'immagine chiara.

Nonostante queste sfide, lo studio fornisce una mappa chiara di dove si colloca questo nuovo tracciante. Ha dimostrato che la molecola può essere prodotta in sicurezza e che possiede la forma corretta per riconoscere e legarsi all'Hsp90 sia nel cancro che nel tessuto cerebrale. Il fallimento nel vedere il tracciante nel cervello di topi viventi, tuttavia, contraddice rapporti precedenti che suggerivano che il farmaco potesse facilmente passare nel cervello. Questa scoperta solleva interrogativi sul fatto che questa specifica molecola sia la scelta giusta per l'imaging delle malattie cerebrali o per il trattamento dei tumori cerebrali, poiché un farmaco che non può raggiungere il cervello non può trattarlo efficacemente. La rapida degradazione della molecola nel sangue suggerisce anche che le versioni future di questo tracciante dovrebbero essere chimicamente modificate per durare più a lungo nell'organismo.

I ricercatori hanno concluso che, sebbene [11C]Onalespib sia un punto di partenza promettente perché si lega specificamente al suo bersaglio, non è ancora pronto per essere utilizzato come strumento di imaging medico. L'incapacità della molecola di penetrare nel cervello e la sua rapida scomparsa dal flusso sanguigno significano che non può ancora fornire le immagini chiare necessarie per la diagnosi o il monitoraggio del trattamento. Lo studio evidenzia che il percorso verso un tracciante medico di successo è spesso un processo di tentativi ed errori, in cui capire cosa non funziona è importante quanto trovare ciò che funziona. Il team prevede di utilizzare questi risultati per progettare nuove versioni della molecola che possano durare più a lungo e siano in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, continuando la ricerca di una finestra chiara sul mondo molecolare del cancro e del cervello.