First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

Dentro de cada célula viva, un equipo de ayudantes moleculares trabaja incansablemente para asegurar que las proteínas —los bloques de construcción de la vida— se plieguen en sus formas correctas y se mantengan así. Sin estos ayudantes, las proteínas se enredarían y fallarían, causando que la célula funcione mal. Uno de los ayudantes más importantes es una proteína llamada Hsp90. Si bien es esencial para el funcionamiento normal de la célula, las células cancerosas a menudo secuestran la Hsp90 para sobrevivir y crecer, utilizándola para proteger a las mismas proteínas que impulsan su división descontrolada. Debido a esto, los científicos han esperado durante mucho tiempo encontrar una manera de ver exactamente dónde está activa la Hsp90 dentro del cuerpo. Si los médicos pudieran tomar una foto de estos ayudantes moleculares, podrían entender mejor cómo se comporta un tumor y si un tratamiento diseñado para bloquear la Hsp90 está llegando realmente a su objetivo.

Durante años, los investigadores han intentado crear una cámara especial para el interior del cuerpo, utilizando una técnica llamada escaneo PET. Este método consiste en inyectar una pequeña cantidad de una sustancia radiactiva que se adhiere a objetivos específicos, lo que permite a un escáner ver hacia dónde se dirige. Sin embargo, crear una cámara que funcione bien para la Hsp90 ha sido difícil. Muchos intentos previos dieron lugar a imágenes demasiado borrosas, o la sustancia de la cámara desaparecía del cuerpo demasiado rápido, o se quedaba atrapada en los lugares equivocados, como el hígado o los riñones, dificultando la visualización del tumor. La búsqueda de una imagen clara y fiable de la Hsp90 tanto en el cáncer como en el cerebro ha seguido siendo un desafío significativo para la ciencia médica.

Un equipo de investigadores de la KU Leuven en Bélgica ha abordado este problema desde una nueva perspectiva probando una nueva molécula candidata llamada [11C]Onalespib. Esta molécula es una versión modificada de un fármaco que ya es conocido por bloquear la Hsp90, diseñada específicamente para ser visible para un escáner PET. Los científicos querían saber si este nuevo trazador podría encontrar y adherirse con éxito a la Hsp90 en animales vivos, y si podría cruzar la barrera hematoencefálica para obtener imágenes del cerebro, una región que es notoriamente difícil de escanear. Para averiguarlo, primero crearon la versión radiactiva de la molécula en su laboratorio, asegurándose de que fuera pura y segura para su uso. Luego probaron qué tan bien se adhería a la Hsp30 en cortes de tejido de diferentes tipos de cáncer, incluyendo tumores de mama, cerebro y próstata, así como en tejido cerebral sano.

Los resultados de los cortes de tejido fueron alentadores. Cuando los investigadores colocaron el trazador radiactivo sobre estos cortes finos, este se unió fuertemente a las proteínas Hsp90. Para demostrar que esta unión era específica y no solo una adhesión aleatoria, añadieron otros bloqueadores conocidos de la Hsp90 a la mezcla. Cuando estos bloqueadores estaban presentes, el trazador radiactivo ya no podía unirse, confirmando que efectivamente estaba apuntando al correcto ayudante molecular. Esto funcionó bien en todos los tipos de cáncer probados e incluso en el tejido cerebral sano, lo que sugiere que la molécula tiene la forma adecuada para encontrar su objetivo. Los investigadores también probaron la molécula en células cancerosas vivas en una placa, donde fue absorbida por las células de una manera que podía detenerse añadiendo bloqueadores, confirmando aún más su capacidad para encontrar la Hsp90.

Sin embargo, cuando los investigadores pasaron de la mesa de laboratorio a los ratones vivos, el panorama se volvió más complicado. Inyectaron el trazador en ratones que habían desarrollado tumores humanos y observaron hacia dónde iba utilizando un escáner PET. En los ratones con tumores cerebrales, el trazador no entró en el cerebro en ninguna cantidad significativa. Se mantuvo principalmente en la sangre y en los órganos de filtración del cuerpo, como los riñones y el hígado, que es una ruta común para que el cuerpo elimine sustancias extrañas. Si bien el trazador apareció en el tejido cerebral cuando observaron los cortes bajo un microscopio, no logró cruzar la barrera hematoencefálica en un animal vivo. Esta es una distinción crucial, ya que sugiere que, aunque la molécula puede unirse a la Hsp90 en el cerebro, no puede llegar allí por sí sola cuando se inyecta en el torrente sanguíneo.

El estudio también reveló que la molécula se descompone muy rápidamente una vez que entra en el torrente sanguíneo. A los solo diez minutos de la inyección, menos de una cuarta parte del trazador permanecía en su forma original e intacta; el resto ya había sido transformado en diferentes subproductos químicos por el cuerpo. Este cambio rápido explica por qué el trazador no se acumuló bien en los tumores o en el cerebro. En los ratones con tumores cerebrales, el trazador mostró una captación moderada, y en los ratones con tumores de mama, la captación fue muy baja. Los investigadores observaron que el trazador era eliminado del cuerpo principalmente a través de los riñones y el hígado, lo cual es típico de muchas moléculas pequeñas, pero limita el tiempo disponible para obtener una imagen clara.

A pesar de estos desafíos, el estudio proporciona un mapa claro de dónde se encuentra este nuevo trazador. Demostró que la molécula se puede fabricar de forma segura y que tiene la forma correcta para reconocer y unirse a la Hsp90 tanto en el cáncer como en el tejido cerebral. Sin embargo, el hecho de que el trazador no se viera en el cerebro de ratones vivos contradice informes anteriores que sugerían que el fármaco podía cruzar fácilmente al cerebro. Este hallazgo plantea interrogantes sobre si esta molécula específica es la elección adecuada para la imagen de enfermedades cerebrales o para el tratamiento de tumores cerebrales, ya que un fármaco que no puede llegar al cerebro no puede tratarlo eficazmente. La rápida descomposición de la molécula en la sangre también sugiere que las futuras versiones de este trazador necesitarían ser modificadas químicamente para durar más tiempo en el cuerpo.

Los investigadores concluyeron que, si bien el [11C]Onalespib es un punto de partida prometedor porque se une específicamente a su objetivo, aún no está listo para su uso como herramienta de imagen médica. La incapacidad de la molécula para penetrar en el cerebro y su rápida desaparición del torrente sanguíneo significan que aún no puede proporcionar las imágenes claras necesarias para el diagnóstico o el seguimiento del tratamiento. El estudio destaca que el camino hacia un trazador médico exitoso es a menudo un proceso de ensayo y error, donde comprender lo que no funciona es tan importante como encontrar lo que sí. El equipo planea utilizar estos hallazgos para diseñar nuevas versiones de la molécula que puedan permanecer intactas por más tiempo y que sean capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, continuando la búsqueda de una ventana clara hacia el mundo molecular del cáncer y el cerebro.